Wnt/β-catenin與胰腺癌早期轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究進展

郭斌斌 南今娘 許文鵬

【摘 要】胰腺癌是起源于胰腺的惡性腫瘤，生存率極低，復發(fā)率極高，嚴重影響患者生命質(zhì)量。胰腺癌較早出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，早期診斷較困難，化療過程易出現(xiàn)化學耐藥。Wnt信號通路與胰腺癌遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)。本文綜述了Wnt信號通路及其與癌癥及胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系，以期為胰腺癌的治療和控制尋找新的突破口。

【關(guān)鍵詞】Wnt/β-catenin信號通路；胰腺癌；遠處轉(zhuǎn)移

中圖分類號：R735.9 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2022）19-0101-03

Research Progress on the Correlation Between Wnt/β-catenin and Early Metastasis of Pancreatic Cancer

GUO Bin-bin1， NAN Jin-niang1， XU Wen-peng2

（1.Department of Clinical Medicine， Nanchang Medical College/Jiangxi Health Vocational College， Nanchang 330052， Jiangxi， China； 2. Department of Encephalopathy， Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330006， Jiangxi， China）

【Abstract】Pancreatic cancer is a malignant tumor originated from the pancreas， with extremely low survival rate and high recurrence rate， which seriously affects the quality of life of patients. Pancreatic cancer has early metastasis， early diagnosis is difficult， and chemotherapy is prone to chemical resistance. Wnt signaling pathway is related to migration， invasion and metastasis of pancreatic cancer. This article reviews the Wnt signaling pathway and its relationship with cancer and pancreatic cancer invasion and metastasis， in order to find a new breakthrough for the treatment and control of pancreatic cancer.

【Key words】Wnt/β-catenin signaling pathway； Pancreatic cancer； Distant metastasis

胰腺癌（pancreatic cancer）是預后最差的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升，5年生存率低于8%，復發(fā)率高達75%～90%[1]。通常認為胰腺癌與腺組織或胰管細胞有關(guān)，90%胰腺癌為胰腺導管腺癌。胰腺癌預后差存在多種因素，與胰腺癌早期就出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、早期診斷困難和化療過程中化學耐藥等相關(guān)。目前胰腺癌的控制狀況不容樂觀。大部分腫瘤的侵襲、生長、化療耐藥主要與腫瘤微環(huán)境中各種分子變化及反應有關(guān)。研究顯示[2，3]，Wnt信號通路與胰腺癌遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)。但Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)分子如何影響導致胰腺癌發(fā)生早期轉(zhuǎn)移有待進一步臨床研究。本文綜述了Wnt信號通路及其與癌癥、胰腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系，以期為胰腺癌的治療和控制尋找新的突破口。

1 Wnt/β-catenin信號通路

1.1 Wnt/β-catenin信號通路概述 1982年，Wnt基因首次在小鼠乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，該基因激活依賴小鼠乳腺癌相關(guān)病毒基因的插入，稱為Int1基因。Int1基因在小鼠正常胚胎發(fā)育中發(fā)揮重要作用，與果蠅的無翅（Wingless）基因功能相似，均可控制胚胎的軸向發(fā)育[4]，因兩者基因與蛋白功能的相似性，研究者將Wingless與Int1合并，賦名為Wnt基因。在胚胎發(fā)育中，Wnt基因調(diào)控的重要信號傳導系統(tǒng)統(tǒng)稱為Wnt通路[5]。Wnt/β-catenin信號通路分為經(jīng)典通路（β-catenin蛋白質(zhì)負責傳遞信號）和非經(jīng)典通路（Wnt/平面細胞極性和Wnt、Ca2+通路），該信號通路高度保守，不同物種間極為相似。作為Wnt通路的關(guān)鍵成員，β-catenin蛋白中胞質(zhì)蛋白穩(wěn)定性和活性的調(diào)節(jié)是影響Wnt通路發(fā)揮作用的關(guān)鍵因素之一[6]。

1.2 Wnt/β-catenin信號通路在細胞分化中的作用 經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號通路在正常的胚胎發(fā)育和生理過程均能調(diào)節(jié)細胞的生長、分化、遷移和凋亡。如Wnt信號通路異常激活，則可能引起多種腫瘤的發(fā)生。Wnt/β-catenin信號通路主要由配體受體細胞膜復合物、胞質(zhì)β-catenin破壞復合物、核內(nèi)Wnt/β-catenin細胞因子TCF/淋巴增強子LEF轉(zhuǎn)錄復合物3個復合體組成。大部分β-catenin被限制在由細胞膜伸向細胞內(nèi)的鈣黏附蛋白上，而其余部分與由結(jié)腸腺瘤樣蛋白APC、軸蛋白Axin和GSK-3β共同形成的蛋白降解復合物結(jié)合。游離的β-catenin被磷酸化降解，從而保持細胞內(nèi)β-catenin處于相對較低的狀態(tài)[5]。Wnt/β-catenin通路被啟動時，β-catenin蛋白在細胞質(zhì)中聚集，使β-catenin由胞質(zhì)進入細胞核，當細胞核中β-catenin達到一定水平后，與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF形成復合體，從而激活一系列Wnt信號靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與細胞生理活動。研究表明[7]，Wnt/β-catenin信號通路在胚胎發(fā)育干細胞的全能性細胞分化及自我更新中起關(guān)鍵作用，同時參與調(diào)控細胞多能性。Wnt/β-catenin信號通路在細胞惡變中也起關(guān)鍵作用，同時也與乳腺癌、白血病、神經(jīng)腫瘤等多種腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[8]。由此可見，β-catenin 蛋白在細胞內(nèi)異常蓄積是Wnt/β-catenin通路被激活的標志。

2 Wnt/β-catenin信號通路與癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系

Wnt/β-catenin信號通路在腫瘤的形成和進展中起關(guān)鍵性作用，認為其與多種腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。研究顯示[9，10]，Wnt/β-catenin信號通路在直腸癌中可抑制磷脂酰肌苷3激酶-蛋白激酶B（phosphatidyl inosine 3-kinases-protein kinase B，PI3K-Akt）促進癌細胞的擴散和轉(zhuǎn)移；在膀胱癌中通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP-9）來調(diào)節(jié)膀胱癌的轉(zhuǎn)移[11]。同樣，在肝癌和膽管癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中，也是由Wnt/β-catenin信號通路主導。這些研究結(jié)果共同提示W(wǎng)nt/β-catenin信號通路直接或間接參與到腫瘤轉(zhuǎn)移的機制中。

3 Wnt/β-catenin 信號通路與胰腺癌發(fā)生與轉(zhuǎn)移的關(guān)系

Wnt/β-catenin信號系統(tǒng)激活與胰腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲有關(guān)[12-14]。研究表明[15]，Wnt信號通路與胰腺癌遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)是通過調(diào)節(jié)胰腺星形細胞發(fā)揮作用?？着闻蔚萚16]研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin在胰腺癌組織中表達水平較高，并與胰腺癌患者原發(fā)腫瘤大小、TNM分期呈正相關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)β-catenin高表達組患者術(shù)后生存期低于低表達組，具體數(shù)據(jù)為，β-catenin高表達組患者術(shù)后生存期為19個月，而低表達組則為29個月，多因素分析發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者中β-catenin表達水平是影響患者預后的獨立影響因素。Wnt/β-catenin信號通路關(guān)鍵蛋白β-catenin在胰腺導管癌中表達上調(diào)，與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[17-19]。此外，Wnt信號通路還可以以多種方式調(diào)節(jié)吉西他濱耐藥性，Wnt信號通路如果被異常激活則容易出現(xiàn)吉西他濱在胰腺癌中的化學耐藥性，而抑制Wnt信號通路的異常激活可以逆轉(zhuǎn)吉西他濱在胰腺癌中的化學耐藥性[20，22]。由此說明，β-catenin是促進胰腺癌發(fā)生、發(fā)展并且不利于胰腺癌患者預后的重要因素。

4 總結(jié)與展望

胰腺癌嚴重威脅人類健康，其中約90%為胰腺導管腺癌。Wnt/β-catenin信號通路激活、β-catenin蛋白質(zhì)高表達與患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶和生存率下降存在直接關(guān)系。今后可從抑制Wnt/β-catenin信號通路、降低β-catenin蛋白質(zhì)表達著手，控制胰腺癌的早期轉(zhuǎn)移和改善胰腺癌患者的預后。

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