神農(nóng)向海，藥濟(jì)蒼生

吳應(yīng)清

地球表面的71%被海洋覆蓋，其總面積達(dá)3.6億平方千米。巨大的海洋水體環(huán)境孕育著多樣性的海洋生物，既為人類的生存提供著基本的物質(zhì)保障，也為人類健康提供著寶貴的藥用資源。早在數(shù)千年前，我國已經(jīng)開始應(yīng)用海洋中藥防治疾病，如漢簡《萬物》殘簡中有“燔牡蠣止氣臾也”的記載，其他古代本草文獻(xiàn)中記載有來源于海洋的中藥達(dá)100余種，其中74種文獻(xiàn)脈絡(luò)清晰、考證清楚。然而，即便我國應(yīng)用海洋中藥有數(shù)千年的歷史，目前我國海洋中藥研究卻仍舊不能適應(yīng)中醫(yī)藥發(fā)展的需求，其在藥性評價(jià)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、市場流通及研發(fā)體系方面還存在眾多制約瓶頸。因此，對海洋中藥材進(jìn)行系統(tǒng)全面的整理和研究，開拓海洋中藥研發(fā)技術(shù)，是亟須開展的基礎(chǔ)性工作。

山東中醫(yī)藥大學(xué)付先軍教授所帶領(lǐng)的青島中醫(yī)藥科學(xué)院海洋中藥研究中心正是這樣一支向海問藥，以“探索藥物奧秘，傳承岐黃之術(shù)，服務(wù)大眾健康”為己任的專業(yè)研究海洋中藥的科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)。“神農(nóng)向海，藥濟(jì)蒼生”是他們始終堅(jiān)守的精神內(nèi)核，“博學(xué)修業(yè)，篤行求真”是他們一直踐行的行為規(guī)范，“腳踏實(shí)地，孜孜以求”是他們通往成功的不二法門。在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，開發(fā)海洋中藥多維綜合信息數(shù)據(jù)庫，建立多學(xué)科融合的海洋中藥研發(fā)方法學(xué)體系，建設(shè)海洋中藥研發(fā)平臺(tái)，為海洋中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)提供先導(dǎo)化合物和有潛力的海洋中藥復(fù)方，開發(fā)海洋中藥健康產(chǎn)品……在卷帙浩繁的古草本文獻(xiàn)里，他們運(yùn)用現(xiàn)代化的人工智能與實(shí)驗(yàn)技術(shù)，闖出了一條新路。

結(jié)緣中醫(yī)，堅(jiān)守致遠(yuǎn)

付先軍踏入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已有28載，如今他肩上擔(dān)著服務(wù)人民健康、人才培養(yǎng)、學(xué)科建設(shè)等重任，他常年奔波于濟(jì)南和青島兩地，但卻樂此不疲。出乎意料的是，回顧與醫(yī)學(xué)結(jié)緣的過往，付先軍卻說自己也曾因?qū)W醫(yī)而“備感煎熬”。1994年，付先軍以遠(yuǎn)高于錄取分?jǐn)?shù)線的優(yōu)異成績考入湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)中醫(yī)。但他并非從小立志學(xué)醫(yī)，而是被自己的高分成績和家人的殷切期盼“推著”走上醫(yī)學(xué)道路的。好在付先軍對醫(yī)學(xué)改觀的契機(jī)很快出現(xiàn)了——1999年，他負(fù)笈北上，從湖南長沙來到山東濟(jì)南，在山東中醫(yī)藥大學(xué)跟隨國醫(yī)大師王新陸教授學(xué)習(xí)中醫(yī)臨床。

“扁鵲故里”濟(jì)南長清蜚聲中外，這里始終浸潤著中醫(yī)藥優(yōu)秀傳統(tǒng)文化。當(dāng)?shù)睾托@內(nèi)濃厚的文化氛圍和深厚的文化底蘊(yùn)，使付先軍逐漸意識(shí)到自己知識(shí)的淺薄，并在王新陸教授的指導(dǎo)下深入了解了中醫(yī)學(xué)發(fā)展的文化背景。彼時(shí)，他已開始跟隨導(dǎo)師在門診學(xué)習(xí)，至今猶記得當(dāng)時(shí)情景：門診當(dāng)中，無論患者貴賤親疏，醫(yī)生始終秉持著醫(yī)者仁心，盡心盡責(zé)，從未見對患者有任何的不耐煩，這種精神深深地感染著付先軍。但同時(shí)他也注意到，門診醫(yī)生辛辛苦苦一上午，也只能看診40～60個(gè)患者。此情此景，使付先軍不禁萌發(fā)了轉(zhuǎn)學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)、研發(fā)新藥的想法：“如果我能夠研發(fā)出一系列的新藥，就能在人生有限的時(shí)間里造福更多的患者。”懷揣著這一想法，2002年碩士畢業(yè)之后，付先軍開始接觸有關(guān)中醫(yī)學(xué)方面的現(xiàn)代研究，也因此對解析中醫(yī)學(xué)法則之謎產(chǎn)生了極大的興趣。于是立志“懸壺濟(jì)世”的同時(shí)，“解開中醫(yī)學(xué)的法則、追逐中醫(yī)學(xué)的光明”也成了他的夢想。

如今，無論寒冬還是酷暑，付先軍的一天大都是從早晨4點(diǎn)左右開始的。此時(shí)，整座城市尚且處于沉睡的狀態(tài)，付先軍書房的燈光已經(jīng)亮起——看學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，幫助學(xué)生批改論文，整理自己的科研思路，查看項(xiàng)目進(jìn)展。直到早晨8點(diǎn)半左右，他開始正常上班，處理管理相關(guān)的其他工作事項(xiàng)。付先軍的一天，總是這樣充實(shí)且忙碌，連陪伴家人的時(shí)間也不多。在濟(jì)南那段時(shí)間里，除了每兩周回家省親，其余時(shí)間，他都留在學(xué)校工作。也因此，他的娛樂活動(dòng)實(shí)在不多，在風(fēng)光秀美的地方一邊步行一邊聽音樂，就是他最大的愛好。這對他來說，既可以放松心情，感受祖國的大好河山；又可以利用戶外運(yùn)動(dòng)的機(jī)會(huì)調(diào)整自己的身體狀態(tài)，保持強(qiáng)健的體魄和愉快的心情，以便更好地投入科研工作中去。但是這樣的機(jī)會(huì)很少，更多時(shí)候他還是利用日常生活和工作中的碎片化時(shí)間邊走邊聽。

付先軍早已忘卻這樣的工作和生活習(xí)慣是從何時(shí)開始養(yǎng)成的，只記得每有一項(xiàng)成果誕生、每有一位學(xué)生成才、每有一位患者獲益，他的心情總是高興萬分。于他而言，從事藥性理論指導(dǎo)下的海洋中藥研究，為中國醫(yī)學(xué)事業(yè)發(fā)展奉獻(xiàn)力量、儲(chǔ)備人才，早已不僅是一項(xiàng)工作，更是一項(xiàng)值得終身堅(jiān)守的無悔事業(yè)。

博學(xué)修業(yè)，篤行求真

付先軍的中醫(yī)學(xué)探索之路并非一帆風(fēng)順，也曾歷經(jīng)風(fēng)雨，在茫茫學(xué)海中短暫地迷失方向。是老師的指引化作燈塔，為他指引了前行的方向；是始終不渝的濟(jì)世夢想化作風(fēng)帆船槳，給予他前行的動(dòng)力，這才成就了今天的付先軍。

自從上古時(shí)代神農(nóng)嘗百草、首創(chuàng)醫(yī)藥算起，中藥已逐漸成為中醫(yī)學(xué)中極其重要的一部分。在早期研究中，付先軍曾樂觀地認(rèn)為，只要找到合適的現(xiàn)代自然科學(xué)先進(jìn)方法就可以合理解釋所有的中醫(yī)學(xué)法則，迎來中醫(yī)學(xué)及中醫(yī)學(xué)法則的光明。但隨著研究的越發(fā)深入，他就越感到自身對藥物化學(xué)、藥理活性等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)知識(shí)儲(chǔ)備不足。以提升自我，尋找創(chuàng)新突破方向?yàn)槟康模?005年，付先軍前往中國海洋大學(xué)攻讀博士學(xué)位，師從我國海洋藥物開拓者與奠基人管華詩院士，主攻海洋中藥歸經(jīng)理論，從此正式進(jìn)入海洋中藥領(lǐng)域。

付先軍的博士求學(xué)之旅，也是一段開闊視野、厚積薄發(fā)的旅途。其間，他在導(dǎo)師的指導(dǎo)下接觸了藥物化學(xué)計(jì)算所有的現(xiàn)代研究方法，這不僅奠定了他的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)，也打開了研究的科學(xué)思路。但要說付先軍印象最深刻的，還是導(dǎo)師在精神上給予他的指引?！肮芾蠋熃?jīng)常跟我說，要像海大的校訓(xùn)一樣‘海納百川，取則行遠(yuǎn)。做人要包容，做學(xué)問更要包容，要接受各個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的知識(shí)來研究中醫(yī)，不要太固執(zhí)保守。這些話對我后來的影響非常之大，所以我后來才會(huì)去學(xué)習(xí)信息學(xué)等各個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的知識(shí)，對中醫(yī)臨床、中藥研究、信息技術(shù)、藥理方法等領(lǐng)域的知識(shí)都有涉及?！?/p>

博士畢業(yè)后，付先軍也曾經(jīng)有一段時(shí)間非常迷茫，不知如何把自己所學(xué)的知識(shí)和中醫(yī)藥學(xué)理論研究結(jié)合起來。因?yàn)閺闹嗅t(yī)藥現(xiàn)代化的角度來說，對每首方劑中不同中藥配伍的使用規(guī)律以及每味中藥的藥性分析，是中醫(yī)認(rèn)識(shí)和使用海洋中藥的重要依據(jù)，是指導(dǎo)海洋中藥臨床辨證應(yīng)用、遣方用藥的基礎(chǔ)。但怎么給海洋中藥進(jìn)行藥性的評價(jià)？怎樣才能用一種比較客觀、快速的方式，來評價(jià)海洋中藥的藥性？迷茫之際，他進(jìn)入山東中醫(yī)藥大學(xué)博士后流動(dòng)站，師從山東省“泰山學(xué)者”攀登計(jì)劃特聘專家王振國教授，隨王振國教授進(jìn)行中藥藥性理論的現(xiàn)代解析工作。

在王振國教授的指導(dǎo)下，付先軍開始思考博物傳統(tǒng)下形成的中藥藥性理論與數(shù)理傳統(tǒng)主導(dǎo)的分子結(jié)構(gòu)該怎樣融合，并提出了微觀分析基礎(chǔ)上的宏觀回歸與綜合還原研究——中藥“性-構(gòu)”關(guān)系研究思路。隨后，他前往英國劍橋大學(xué)進(jìn)行訪學(xué)，師從國際知名化學(xué)信息領(lǐng)域?qū)＜野驳律け镜聽枺ˋndreas?Bender），將化學(xué)基因組學(xué)的科學(xué)思路和方法應(yīng)用到藥性理論的研究，對中藥“性-構(gòu)”關(guān)系研究思路進(jìn)行論證、完善，回國后繼續(xù)相關(guān)科學(xué)研究工作。

老師們的教誨和自身的經(jīng)歷，都告訴付先軍：做科研來不得半點(diǎn)虛假和投機(jī)取巧。路雖遠(yuǎn)，行則將至。用他自己的話來說：“走到今天，雖也取得了小小成果，找到了自己的科研方向和目標(biāo)，但工作遠(yuǎn)未完成。尋找中醫(yī)學(xué)光明之路，其漫漫而修遠(yuǎn)，吾將上下求索?！?/p>

古今融合，走出新路

向海問藥，研發(fā)切實(shí)有效的“藍(lán)色藥方”，在有限的生命里造福更多的人，是付先軍的初心與夢想；“將古老中醫(yī)智慧融入現(xiàn)代科技，讓人工智能識(shí)藥性‘寒‘熱”，是付先軍多年來的科研思路和方向。

中醫(yī)講究辨證，先要判斷患者是寒性體質(zhì)還是熱性體質(zhì)，是寒證還是熱證。但西藥中沒有“寒”“熱”藥性的概念，那么如何用現(xiàn)代語言來解釋中藥“寒”“熱”藥性及其物質(zhì)基礎(chǔ)這一問題亟待解決。因?yàn)橹兴庍M(jìn)入人體后的作用方式及其成分結(jié)構(gòu)的科學(xué)解釋，是中醫(yī)走出國門、走向世界的必要條件。經(jīng)過多年的艱辛研究，付先軍帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，終于在微觀層次解析中藥寒熱藥性的領(lǐng)域取得了一些成果，從中藥成分的結(jié)構(gòu)層次來尋找中藥“寒”“熱”藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)，構(gòu)建起了從傳統(tǒng)藥性認(rèn)知向科技語言表征藥性的轉(zhuǎn)變；跨越了博物傳統(tǒng)下的藥性理論與數(shù)理傳統(tǒng)下大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的鴻溝，創(chuàng)建藥性表征評價(jià)體系，研究成果推動(dòng)臨床合理用藥與中醫(yī)學(xué)術(shù)傳承，并于2019年獲得國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

2019年，付先軍借著山東中醫(yī)藥大學(xué)組建青島中醫(yī)藥科學(xué)院海洋中藥研究中心的契機(jī)，從濟(jì)南轉(zhuǎn)戰(zhàn)青島，組建起海洋中藥研究團(tuán)隊(duì)，思考在中藥藥性理論指導(dǎo)下，用基于中醫(yī)藥文獻(xiàn)大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的人工智能方法和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，進(jìn)行海洋中藥的性效評價(jià)與健康產(chǎn)品開發(fā)。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)先后建立了系列符合中醫(yī)藥復(fù)雜科學(xué)屬性的研究方法，包括基于斑馬魚模式生物溫敏行為特征的中藥微量成分寒熱藥性效應(yīng)評價(jià)方法、中醫(yī)藥古籍文獻(xiàn)分詞及詞性標(biāo)注方法、基于關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的非相關(guān)文獻(xiàn)信息挖掘傳承中醫(yī)藥經(jīng)驗(yàn)方法、基于化學(xué)基因組學(xué)和人工智能的中藥成分網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)精準(zhǔn)預(yù)測方法等，獲得多項(xiàng)專利和軟著授權(quán)。不僅如此，針對新冠肺炎疫情防控需求，付先軍團(tuán)隊(duì)利用中醫(yī)藥豐富的文獻(xiàn)優(yōu)勢，在1萬多首方劑中進(jìn)行檢索分析獲得可能有效的復(fù)方和中藥，并采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法和醫(yī)學(xué)人工智能技術(shù)進(jìn)行有效成分分析及靶點(diǎn)預(yù)測。最終結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行方藥及成分有效性驗(yàn)證，為新冠肺炎防控提供了候選方藥和活性成分，篩選出的可能作用于新型冠狀病毒肺炎靶點(diǎn)的候選方藥和活性成分，得到了業(yè)內(nèi)學(xué)者的廣泛關(guān)注。

但在付先軍心中，到目前為止，團(tuán)隊(duì)最具代表性的成果莫過于一項(xiàng)已經(jīng)初步在臨床取得良好效果、切實(shí)造福于民的成果。那是團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一款大健康產(chǎn)品——降尿酸飲料。這項(xiàng)研究，始于付先軍對一份流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)的認(rèn)識(shí)：作為一個(gè)典型的沿海城市，“喝啤酒吃海鮮”是青島人長久以來的飲食習(xí)慣。彼時(shí)最新的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，青島的痛風(fēng)、高尿酸血癥患者數(shù)量超過30萬人，且呈現(xiàn)年輕化的趨勢?；颊叩哪挲g跨度大，得病后危害多，治療一直是醫(yī)療界的難題。因此，付先軍團(tuán)隊(duì)針對青島痛風(fēng)、高尿酸血癥高發(fā)的現(xiàn)狀，綜合文獻(xiàn)記載的多個(gè)古方信息，對1萬多首含有海洋中藥的古代方劑進(jìn)行篩選，選取了多種藥食兩用的海洋植物中藥與陸地中藥進(jìn)行組方。經(jīng)過嚴(yán)格的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、安全檢測、提取工藝優(yōu)選，并經(jīng)過臨床試用證實(shí)，這種“新藍(lán)藥”確實(shí)具有良好的降尿酸作用。

從碩士時(shí)期立志“研發(fā)新藥，解決更多患者的難題”到現(xiàn)在，走過了20載風(fēng)風(fēng)雨雨，付先軍依舊初心未改，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)走出了一條“古今融合”的中藥研究新路，讓古老的中醫(yī)智慧綻放出現(xiàn)代科技的光芒，持續(xù)為人民生命健康保駕護(hù)航。

展望未來，經(jīng)略海洋

2022年5月12日，付先軍成功入選中醫(yī)藥高層次人才培育項(xiàng)目學(xué)術(shù)領(lǐng)軍人物（全省共評選出3人），當(dāng)他得知自己成功入選時(shí)，沒有太多的激動(dòng)，更多的是感恩：“這不只是對我個(gè)人的肯定、鞭策和期盼，也是我們團(tuán)隊(duì)相互協(xié)作、齊心協(xié)力、攻堅(jiān)克難的結(jié)果，感恩我們學(xué)校院部的支持，感恩每一個(gè)給予我支持和幫助的親人、恩師、同事、朋友和我的學(xué)生。榮譽(yù)已成為過去，一切將從頭開始，留給我更多的是壓力和責(zé)任。”

“經(jīng)略海洋”“加快建設(shè)海洋強(qiáng)國”已經(jīng)成為我國新時(shí)代的國家戰(zhàn)略，建設(shè)“海洋強(qiáng)省”是山東省的戰(zhàn)略目標(biāo)。但是相對于海洋藥物研發(fā)的蓬勃發(fā)展，不論是全國范圍還是山東省，海洋中藥的研究和開發(fā)還處于初級(jí)階段，具有非常大的挖掘潛力和發(fā)展空間，目前已經(jīng)開發(fā)和臨床應(yīng)用的海洋中藥及其健康產(chǎn)品十分有限。

為解決行業(yè)內(nèi)亟待解決的問題，實(shí)現(xiàn)“海洋強(qiáng)省”戰(zhàn)略目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)海洋中藥關(guān)鍵理論及關(guān)鍵前沿技術(shù)創(chuàng)新，付先軍將持續(xù)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)圍繞國家重大需求和市場痛點(diǎn)，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，積極開展海洋中藥研究，促進(jìn)海洋中藥領(lǐng)域研究水平的快速提升，打造海洋中藥產(chǎn)業(yè)高地、醫(yī)療高地和人才高地。

（責(zé)編：袁園）