TSLP、INF-γ及IL-33診斷兒童咳嗽變異性哮喘的價(jià)值

張艷玲 王俠 郭子寬

兒童咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）曾稱“過(guò)敏性支氣管炎”或“隱匿性哮喘”，于1972年被Gluser 首次正式命名為CVA［1］。西醫(yī)學(xué)者認(rèn)為CVA 與典型哮喘并發(fā)病機(jī)理一致，均表現(xiàn)為氣道變應(yīng)性炎癥，但存在疾病嚴(yán)重程度上的差異，CVA 屬于輕微氣道炎癥［2］。兒童CVA 的臨床實(shí)際診斷過(guò)程中，若僅以患兒的發(fā)病癥狀咳嗽作為評(píng)估指標(biāo)，則特異性低，且由于兒童CVA病理癥狀與支氣管炎、支原體感染、肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病相似，故誤診率較高［3-4］。為提高兒童CVA 的早期診治效率，有必要規(guī)范其診斷方法。目前有關(guān)肺功能、血清免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）指標(biāo)檢查CVA 的研究較多，均證實(shí)在CVA 的診斷中具有較高價(jià)值［5］。為進(jìn)一步豐富兒童CVA 的檢查指標(biāo)，本研究對(duì)肺支原體感染患兒與CVA 患兒入院時(shí)的血清TSLP、INF-γ、IL-33 指標(biāo)進(jìn)行比較，并通過(guò)ROC 曲線分析血清IgE 聯(lián)合TSLP、INF-γ、IL-33 在兒童CVA 中的診斷價(jià)值。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月至2021年5月北京京都兒童醫(yī)院收治的50 例兒童CVA 患者為觀察組，另選同期治療的50 例肺支原體感染患兒作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組根據(jù)《中國(guó)支氣管哮喘防治指南》［6］確診，對(duì)照組根據(jù)《兒科學(xué)》［7］確診；②年齡5～12 歲；③臨床各項(xiàng)記錄資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組合并除CVA 外的呼吸系統(tǒng)疾病，對(duì)照組合并除肺支原體感染外的呼吸系統(tǒng)疾??；②確診其他嚴(yán)重全身性感染疾病或自身免疫性疾?。虎酆喜⑿?、肝、腎等器官功能性疾??；④確診精神疾病或認(rèn)知障礙。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，患兒監(jiān)護(hù)人已簽署知情同意書(shū)。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組兒童的一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups of children［n（%），（±s）］

表1 兩組兒童的一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups of children［n（%），（±s）］

組別對(duì)照組觀察組χ2/t 值P 值n 女50 50性別男27（54.00）26（52.00）0.040 0.841 23（46.00）24（48.00）年齡（歲）8.54±2.19 8.61±2.23 0.158 0.875身高（cm）125.54±10.56 126.01±11.23 0.216 0.830體重（kg）25.79±7.11 25.84±7.09 0.035 0.972

1.2 方法

1.2.1 血清指標(biāo)檢測(cè)

入院當(dāng)天，兩組均采集空腹靜脈血3 mL，常規(guī)離心（轉(zhuǎn)速：3 000 r/m，半徑：10 cm，時(shí)間：10 min）分離上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法（相關(guān)試劑盒均購(gòu)自上海仁捷生物科技有限公司）檢測(cè)兒童血清IgE、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromallymphopoietin，TSLP）、干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ）、白細(xì)胞介素-33（interleukin-33，IL-33）水平。

1.2.2 呼吸功能指標(biāo)檢測(cè)

通過(guò)肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one-second，F(xiàn)EV1）、最大呼氣峰流量（peak expiratory flow，PEF）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較行單因素方差分析（兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；血清IgE 聯(lián)合TSLP 和INF-γ、IL-33診斷效能由受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估，各血清指標(biāo)單一及聯(lián)合診斷的曲線下面積值（AUC）由非參數(shù)檢驗(yàn)比較；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組兒童的支氣管激發(fā)試驗(yàn)比較

觀察組支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性例數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組兒童的支氣管激發(fā)試驗(yàn)比較［n（%）］Table 2 Comparison of bronchial provocation test between the two groups of children［n（%）］

2.2 兩組兒童的呼吸功能指標(biāo)比較

觀察組FVC、FEV1、PEF 水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組兒童的呼吸功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of respiratory function indicators between the two groups of children（±s）

表3 兩組兒童的呼吸功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of respiratory function indicators between the two groups of children（±s）

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值n 50 50 FVC（L）2.66±0.45 2.20±0.39 5.462＜0.05 FEV1（L）1.90±0.41 1.61±0.43 3.451 0.05 PEF（L/s）2.81±0.49 2.54±0.45 2.870 0.05

2.3 兩組兒童的相關(guān)血清指標(biāo)比較

觀察組IgE、TSLP、IL-33 水平低于對(duì)照組，INF-γ 高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組兒童的相關(guān)血清指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of related serum indicators between the two groups of children（±s）

表4 兩組兒童的相關(guān)血清指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of related serum indicators between the two groups of children（±s）

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值n 50 50 IgE（IU/mL）457.31±50.03 412.95±35.67 5.105＜0.05 TSLP（ng/mL）3.65±0.91 2.42±0.52 8.298＜0.05 INF-γ（ng/L）5.36±1.01 6.42±0.86 5.650＜0.05 IL-33（pg/mL）18.28±3.97 13.53±2.49 7.167＜0.05

2.4 不同分期CVA 兒童的呼吸功能、相關(guān)血清指標(biāo)比較

FVC、FEV1、PEF、INF-γ：Ⅰ期＞Ⅱ期＞Ⅲ期＞Ⅳ期，IgE、TSLP、IL-33：Ⅰ期＜Ⅱ期＜Ⅲ期＜Ⅳ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 不同分期CVA 兒童的呼吸功能、相關(guān)血清指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of respiratory function and related serum indicators among children with CVA in different stages（±s）

表5 不同分期CVA 兒童的呼吸功能、相關(guān)血清指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of respiratory function and related serum indicators among children with CVA in different stages（±s）

注：與Ⅰ期比較，aP＜0.05；與Ⅱ期比較，bP＜0.05；與Ⅲ期比較，cP＜0.05。

分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期F 值P 值n5 20 16 9 FVC（L）2.37±0.11 2.19±0.14a 2.08±0.11ab 1.91±0.09abc 19.140＜0.05 FEV1（L）1.95±0.12 1.76±0.15a 1.51±0.18ab 1.29±0.04abc 32.861＜0.05 PEF（L/s）2.77±0.12a 2.57±0.14a 2.40±0.17ab 2.28±0.09abc 17.250＜0.05 IgE（IU/mL）389.31±12.03 403.50±10.71a 414.09±13.26ab 428.75±9.87abc 15.934＜0.05 TSLP（ng/mL）2.01±0.11 2.29±0.10a 2.58±0.12ab 2.74±0.09abc 73.759＜0.05 INF-γ（ng/L）6.76±0.21a 6.33±0.12a 6.09±0.17ab 5.87±0.11abc 48.031＜0.05 IL-33（pg/mL）12.21±0.48a 13.59±0.60a 14.38±0.51ab 15.22±0.59abc 37.239＜0.05

2.5 血清TSLP、INF-γ、IL-33 指標(biāo)單一及聯(lián)合鑒別診斷兒童CVA 的價(jià)值

血清IgE 聯(lián)合TSLP、INF-γ、IL-33 鑒別診斷兒童CVA 的AUC 為0.940，大于IgE 單獨(dú)診斷（P＜0.05）。見(jiàn)表6、圖1。

表6 各血清指標(biāo)鑒別診斷兒童CVA 的價(jià)值分析Table 6 Analysis of the value of each serum indicator in the diagnosis of children with CVA

圖1 各血清指標(biāo)單一及聯(lián)合診斷兒童CVA 的ROC 曲線圖Figure 1 ROC curve of single serum indicator and serum indicators in combination to diagnose children with CVA

3 討論

CVA 屬于支氣管哮喘的前期表現(xiàn)，若患者未能獲得及時(shí)、有效的診治，延誤病情后患者極易因環(huán)境刺激誘發(fā)更嚴(yán)重的哮喘，導(dǎo)致治療難度加大。本文研究結(jié)果表明支氣管激發(fā)試驗(yàn)與FVC、FEV1、PEF 在CVA 患兒與肺支原體感染患兒之間具有一定鑒別效果，原因可能在于這兩類疾病發(fā)病機(jī)制、生理病變特征等存在差異，雖然兩者均會(huì)對(duì)患兒的肺功能產(chǎn)生不良影響，但CVA 患兒肺功能障礙程度更嚴(yán)重。劉莎等［8］研究指出，CVA 患兒的肺功能與其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病患兒存在明顯差異，與本研究結(jié)論部分相符。Sun 等［9］研究則指出，肺功能檢查有助于區(qū)分CVA 患兒、呼吸系統(tǒng)感染疾病患兒，并降低誤診風(fēng)險(xiǎn)，這一定程度上支持了本研究結(jié)論。

CVA 與氣道炎癥相關(guān)，柳萍飛［10］的研究提到，當(dāng)患者發(fā)病時(shí)，呼吸道中Th2 淋巴細(xì)胞數(shù)量較多，而Th1 淋巴細(xì)胞數(shù)量較少，不同種類淋巴細(xì)胞恒定狀態(tài)打破是導(dǎo)致炎癥的主要原因。王飛等［11］研究發(fā)現(xiàn)，IgE 刺激與之結(jié)合的免疫細(xì)胞成為致敏原，引發(fā)CVA 這類變態(tài)反應(yīng)性疾病。INF-γ 屬于Th1 淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)物，在CVA 患者體內(nèi)表現(xiàn)為水平降低；IL-33 屬于Th2 淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)物，在CVA 患者體內(nèi)表現(xiàn)為水平升高。Ravanetti等［12］與汪在華等［13］的研究指出，IL-33 屬于小靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)物，其高度選擇性表達(dá)部位處于體內(nèi)的淋巴結(jié)、派耶斯斑塊、人扁桃體中，可激活核因子kappaB（參與炎癥反應(yīng)等）和絲裂原活化蛋白激酶（調(diào)控炎癥、癌化等生理過(guò)程），并在體外驅(qū)動(dòng)Th2 細(xì)胞極化。胡曉麗等［14］研究指出，TSLP 對(duì)淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞成熟、增殖、分化等過(guò)程十分關(guān)鍵，屬于一類較新型的炎性指標(biāo)，在CVA 患者發(fā)病過(guò)程中可能發(fā)揮了主要作用。本研究結(jié)果提示相對(duì)于呼吸系統(tǒng)感染疾病患兒，CVA 患者的炎性因子水平波動(dòng)幅度較小。原因在于，雖然CVA 會(huì)引起呼吸道炎癥反應(yīng)，但兒童肺支原體感染患者的感染征象更為顯著，其呼吸道組織的炎癥反應(yīng)更加嚴(yán)重，相比于肺支原體感染患兒，CVA 對(duì)機(jī)體內(nèi)部IgE、TSLP、INF-γ、IL-33指標(biāo)波動(dòng)水平的影響性更小。此外，本研究結(jié)果證明CVA 患兒病情越嚴(yán)重，其肺功能越差，相關(guān)炎癥反應(yīng)也更嚴(yán)重，這與Si 等［15］研究結(jié)論部分相符。本研究通過(guò)ROC 曲線分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清IgE 聯(lián)合TSLP、INF-γ、IL-33 鑒別診斷兒童CVA 的AUC 大于IgE 單獨(dú)診斷，證實(shí)聯(lián)合其它三項(xiàng)血清指標(biāo)更有助于提高兒童CVA 的確診率。杜阿妮等［16］研究也提到，聯(lián)合指標(biāo)檢測(cè)更有利于鑒別CVA，提高診斷效能。

綜上所述，血清TSLP、INF-γ、IL-33 指標(biāo)聯(lián)合診斷兒童CVA 的效能較為突出，存在較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。