哺乳動(dòng)物胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)研究進(jìn)展

劉月帥，劉 彥，曹 忻，馮 濤*

(1.北京市農(nóng)林科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所，北京 100097；2.西北民族大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，蘭州 730030；3.北京市農(nóng)林科學(xué)院-美國(guó)俄克拉荷馬州立大學(xué)動(dòng)物科學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，北京 100097)

妊娠期間，母體營(yíng)養(yǎng)作為胎兒營(yíng)養(yǎng)的主要決定因素，會(huì)導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)軌跡、基因表達(dá)和代謝途徑的改變，并可能增加胎兒出生后的疾病風(fēng)險(xiǎn)。胎盤是母體-胎兒間進(jìn)行氣體、營(yíng)養(yǎng)和代謝物交流的界面，也是哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)生過(guò)程中形成的第一個(gè)器官。胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育需要母體提供大量的能量，包括葡萄糖、氨基酸、蛋白質(zhì)等，這與胎盤內(nèi)在的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)通路有關(guān)。胎兒對(duì)養(yǎng)分的需求隨妊娠時(shí)間而改變，胎盤接收并響應(yīng)來(lái)自母體和胎兒的營(yíng)養(yǎng)代謝信號(hào)，以滿足母體-胎兒間的養(yǎng)分平衡。此過(guò)程中，胎盤通過(guò)其營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和養(yǎng)分分配系統(tǒng)響應(yīng)母體和胎兒對(duì)營(yíng)養(yǎng)需求的信號(hào)并做出反饋，包括改變激素(瘦素等)分泌、信號(hào)分子(胰島素樣生長(zhǎng)因子等)等代謝信號(hào)的釋放以調(diào)控胎兒發(fā)育。此外，多胎哺乳動(dòng)物胎兒數(shù)量較多，可能導(dǎo)致如胎盤養(yǎng)分分配不均、母體健康受損、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限、子宮擁擠等諸多問(wèn)題，因此養(yǎng)分的分配方式除了母胎之間的合理分配外，還存在胎兒之間的養(yǎng)分分配。目前，在哺乳動(dòng)物(人、鼠和豬等)上的研究發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(葡萄糖、氨基酸、蛋白質(zhì)、脂肪等)和氧氣通過(guò)胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)通路(mTOR、AMPK和IIS通路等)調(diào)控胎兒的發(fā)育。但目前關(guān)于多胎哺乳動(dòng)物尤其是豬的胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和養(yǎng)分分配的研究較少，其詳細(xì)機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

1 胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和養(yǎng)分分配系統(tǒng)

哺乳動(dòng)物妊娠期間，胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和養(yǎng)分分配系統(tǒng)發(fā)揮了重要作用，主要涉及子宮內(nèi)膜細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞、胎盤血管等。母胎間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的合理分配是保證妊娠正常進(jìn)行和保護(hù)母體及胎兒健康的重要因素之一，這一過(guò)程中胎盤作為母胎間物質(zhì)交換的橋梁，在感應(yīng)胎兒營(yíng)養(yǎng)需求、調(diào)控母體養(yǎng)分合理分配等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。來(lái)自胎兒、母體和胎盤的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)共同調(diào)控胎盤營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)能力來(lái)促進(jìn)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和養(yǎng)分分配功能受損及胎盤血管生成障礙會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，包括胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(intra-uterine growth restriction，IUGR)、子癇等妊娠疾病，甚至導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、母胎死亡等。

1.1 胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)

胎盤憑借其固有的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)通路積極地響應(yīng)母體和胎兒的營(yíng)養(yǎng)暗示，通過(guò)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞整合母體和胎兒信號(hào)從而調(diào)控胎盤功能，在不損害母體健康前提下確保母體和胎兒之間資源的最優(yōu)分配，該過(guò)程被稱為胎盤養(yǎng)分感應(yīng)(placental nutrition sensing)。母體供應(yīng)和胎兒需求信號(hào)對(duì)胎盤功能的調(diào)節(jié)取決于母體營(yíng)養(yǎng)紊亂的類型、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。哺乳動(dòng)物胚胎在母體子宮內(nèi)由受精卵開(kāi)始發(fā)育，各組織、器官?gòu)臒o(wú)到有，逐漸發(fā)育成熟，在這個(gè)變化過(guò)程中，母體營(yíng)養(yǎng)、免疫狀況也隨胚胎發(fā)育狀況的改變而變化，從而保護(hù)母體不受胚胎發(fā)育的影響同時(shí)保證胚胎的正常發(fā)育不受母體排斥的抑制，此過(guò)程細(xì)胞因子、激素等細(xì)胞間信號(hào)分子為母子間提供了交流的途徑。研究證明，人在妊娠期存在胎盤養(yǎng)分感應(yīng)系統(tǒng)，其作用是向胎兒提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、排泄胎兒代謝產(chǎn)物和保護(hù)胎兒免受外來(lái)因素的影響。目前在人類胎盤上已證明存在的養(yǎng)分感應(yīng)器有AMPK、mTOR、IIS、氨基酸反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(amino acid response，AAR)、GSK-3、Hexosamine等。孕期胎盤通過(guò)調(diào)控上述養(yǎng)分感應(yīng)器及其它系統(tǒng)來(lái)改變胎兒養(yǎng)分供給或改變胎盤養(yǎng)分轉(zhuǎn)運(yùn)能力等來(lái)調(diào)節(jié)母體-胎盤-胎兒間的養(yǎng)分分配。研究表明，豬胎盤上也存在相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)，如劉煬研究證實(shí)，豬胎盤上存在mTOR信號(hào)通路，并且受亮氨酸(leucine，Leu)濃度的影響，高濃度Leu抑制mTOR信號(hào)通路的表達(dá)，進(jìn)而抑制豬胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞(placental trophectoderm cell，pTr)的增殖活力，降低了pTr氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體mRNA的表達(dá)。胰島素生長(zhǎng)因子IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ的mRNA在豬胎盤中也有表達(dá)，并且IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ能夠上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體，增強(qiáng)胎盤對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。這些信號(hào)通路并不是獨(dú)立存在，而是相互關(guān)聯(lián)共同調(diào)控胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和養(yǎng)分分配系統(tǒng)的功能。

1.2 胎盤養(yǎng)分分配

胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和養(yǎng)分分配系統(tǒng)是一個(gè)整體，彼此嵌合，很難割裂，其中胎盤養(yǎng)分分配主要有兩方面內(nèi)容。一是胎盤與母體間的養(yǎng)分合理分配。整個(gè)妊娠期間，母體和胎兒對(duì)營(yíng)養(yǎng)的需求都在增加，所以胎盤與母體間養(yǎng)分合理的分配就顯得尤為重要，對(duì)胎兒初生重和均勻度也有重要意義。胎兒發(fā)育與母體資源相互匹配，以應(yīng)對(duì)母體營(yíng)養(yǎng)不良等情況，同時(shí)保證胎兒正常發(fā)育。胎兒在母體子宮內(nèi)的生長(zhǎng)發(fā)育依靠胎盤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，胎盤除了養(yǎng)分轉(zhuǎn)運(yùn)外，還是一個(gè)重要的調(diào)控器官，同時(shí)受到胎兒養(yǎng)分需求和母體養(yǎng)分供給的雙重調(diào)控。研究證實(shí)，胎盤養(yǎng)分供給的改變會(huì)對(duì)胎兒的初生重和生長(zhǎng)軌跡造成影響。同時(shí)，體重是新生兒健康的一個(gè)重要指標(biāo)，是衡量胎兒生長(zhǎng)發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)狀況、健康程度的主要依據(jù),有證據(jù)表明胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)與養(yǎng)分分配系統(tǒng)與胎兒的體重相關(guān)。周堅(jiān)等研究發(fā)現(xiàn)，臍血與胎盤血中的胰島素樣生長(zhǎng)因子水平與胎兒體重成正比；Lazo-de-la-Vega-Monroy等發(fā)現(xiàn)，胎盤AMPK的蛋白表達(dá)與胎盤重和胎兒初生重為負(fù)相關(guān)，mTOR信號(hào)通路的蛋白表達(dá)與胎盤重和胎兒初生重存在正相關(guān)等；Town等研究證實(shí)，豬胎盤重量與胎兒的初生重存在正相關(guān)。由此推測(cè)，哺乳動(dòng)物胎盤養(yǎng)分分配可能通過(guò)影響胎盤發(fā)育或改變胎盤運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力來(lái)影響胎兒初生重。孕期充足的營(yíng)養(yǎng)是保證母體健康和胎兒正常發(fā)育的關(guān)鍵，對(duì)胎盤養(yǎng)分分配系統(tǒng)的深入認(rèn)識(shí)可作為改善妊娠結(jié)局的理論基礎(chǔ)，為提高胎兒初生重和均勻度提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支持。二是不同胎盤間的養(yǎng)分分配。人是單胎動(dòng)物，IUGR主要是因?yàn)樘ケP功能不全、胎盤異常、滋養(yǎng)層細(xì)胞受損等導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)和氧氣轉(zhuǎn)運(yùn)的改變。而豬和鼠是多胎動(dòng)物，其胎兒發(fā)育不僅受胎盤功能和母體的調(diào)控，也可能與胎兒在子宮內(nèi)的位置和子宮容量有關(guān)，并且豬不同胎盤之間養(yǎng)分的分配也可能存在差異。人、鼠和豬等哺乳動(dòng)物的胎盤結(jié)構(gòu)存在差異，胎盤結(jié)構(gòu)對(duì)胎盤養(yǎng)分分配的影響還需進(jìn)一步研究。目前，關(guān)于哺乳動(dòng)物，尤其是多胎哺乳動(dòng)物胎盤養(yǎng)分分配的相關(guān)研究和資料較少，未來(lái)這或?qū)⒊蔀椴溉閯?dòng)物胎兒發(fā)育以及胎兒初生重或均勻度調(diào)控的研究熱點(diǎn)內(nèi)容之一。

1.3 胎兒初生重和均勻度的調(diào)控

哺乳動(dòng)物初生重和均勻度的調(diào)控涉及母體-胎兒間的營(yíng)養(yǎng)分配，多胎動(dòng)物還應(yīng)包括不同胎盤間的養(yǎng)分分配。豬上的研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸(arginine，Arg)和Leu可通過(guò)mTOR通路影響pTr細(xì)胞的增殖和蛋白質(zhì)合成，提高仔豬的初生重。妊娠母豬日糧中添加L-肉堿可以通過(guò)IIS通路促進(jìn)胎盤發(fā)育，提高胎兒初生重。此外，妊娠母豬日糧中添加益生菌、N-氨甲酰谷氨酸等添加劑也有提高胎兒初生重和均勻度的作用。阻斷懷孕小鼠胎盤mTOR信號(hào)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致胎盤重量和胎兒體重降低，這也為mTOR通路調(diào)控胎兒初生重和均勻度提供了支持。在小鼠上的研究發(fā)現(xiàn)，缺氧降低胎兒體重，因?yàn)槿毖跫せ預(yù)MPK并通過(guò)調(diào)控mTORC1對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸來(lái)抑制mTOR通路，導(dǎo)致胎兒發(fā)育受損。妊娠期間，雌激素對(duì)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞AMPK也有激活作用。此外，胎兒初生重和均勻度與哺乳動(dòng)物的品種、胎次、胎盤效率及胎盤血管數(shù)量有關(guān)；胎盤效率高，胎盤血管生成多，胎兒的初生重和均勻度相對(duì)較好。目前關(guān)于胎兒初生重和均勻度調(diào)控機(jī)制的相關(guān)研究較少，還需進(jìn)一步研究。

2 胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)相關(guān)的信號(hào)通路

胎盤作為營(yíng)養(yǎng)感受器，根據(jù)母體向胎盤和胎兒供給營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力，調(diào)節(jié)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和活性，從而調(diào)節(jié)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，對(duì)胎兒初生重和均勻度的調(diào)控有重要意義。母體和胎兒間物質(zhì)交換主要依靠胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞，通過(guò)胎盤上的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)器來(lái)調(diào)控養(yǎng)分的分配。已知人胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)器包括AMPK、IIS信號(hào)通路、mTOR信號(hào)通路、AAR、氨基己糖信號(hào)通路、GSK-3等。

2.1 mTOR信號(hào)通路

mTOR有兩個(gè)蛋白復(fù)合物mTORC1(mTOR complexes 1)和mTORC2(mTOR complexes 2)，前者調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和代謝，對(duì)于雷帕霉素的作用較為敏感，后者主要調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架組織和細(xì)胞代謝，對(duì)雷帕霉素作用不敏感，但雷帕霉素長(zhǎng)時(shí)間作用也會(huì)抑制mTORC2。mTOR信號(hào)通路在胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)發(fā)揮核心作用，研究表明mTOR信號(hào)作為營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)分子參與胎盤功能和胎兒生長(zhǎng)，響應(yīng)母體的營(yíng)養(yǎng)限制，該信號(hào)能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的翻譯，在胎兒腎的發(fā)育過(guò)程中mTOR信號(hào)通路也發(fā)揮重要作用。mTOR通路通過(guò)支持胎盤的形成促進(jìn)胎兒的發(fā)育。有研究表明，缺氧會(huì)減少mTOR的磷酸化來(lái)抑制mTOR介導(dǎo)的蛋白質(zhì)翻譯，減少ATP消耗以保存細(xì)胞能量，缺氧處理的人多核合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中mTOR活性受到抑制，并誘導(dǎo)自噬發(fā)生。而多胺可激活mTOR信號(hào)以刺激蛋白質(zhì)合成。

2.2 AMPK信號(hào)通路

AMPK是調(diào)控代謝穩(wěn)態(tài)的中樞調(diào)節(jié)因子，也是一種重要的營(yíng)養(yǎng)感知分子，在血管床和胎盤中普遍表達(dá)并且對(duì)胎盤的發(fā)育尤為重要。在胚胎和胎盤發(fā)育過(guò)程中，為平衡氧環(huán)境與能量需求和維持新陳代謝的需要，AMPK在整合并響應(yīng)眾多且復(fù)雜的刺激時(shí)起到重要作用。在低氧條件下，人類和小鼠胎盤迷路區(qū)域AMPK磷酸化增加進(jìn)而促進(jìn)母體子宮動(dòng)脈血流。Zhan等研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松通過(guò)抑制胎盤mTOR和AMPK通路、抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)阻礙人胎盤的發(fā)育。張秀娟和董書圣的研究證明，豬胎盤上也存在AMPK信號(hào)通路，但多胎哺乳動(dòng)物胎盤AMPK的相關(guān)研究較少，還需更多研究。

2.3 IIS信號(hào)通路

IIS信號(hào)通路是由胰島素(insulin，INS)、胰島素樣生長(zhǎng)因子及其受體共同組成，動(dòng)物生理的各個(gè)方面如新陳代謝、免疫和細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖、遷移等生物學(xué)過(guò)程都受營(yíng)養(yǎng)的調(diào)節(jié)，IIS信號(hào)通路則是這些過(guò)程的中心調(diào)節(jié)因子，哺乳動(dòng)物很多器官中都存在IIS受體，不同的受體可能通過(guò)不同的信號(hào)通路行使不同的功能。IIS的激活主要是通過(guò)胰島素樣肽(insulin-like peptide，ILP)配體進(jìn)行的，這些配體僅依賴于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和感覺(jué)信息的可獲得性。在哺乳動(dòng)物中，INS、IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ是IIS酪氨酸激酶受體的配體，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的水平由GH和IGF結(jié)合蛋白決定，INS水平一方面根據(jù)機(jī)體的需求進(jìn)行調(diào)節(jié)，另一方面受營(yíng)養(yǎng)水平的影響，葡萄糖、氨基酸如谷氨酰胺和Leu的組合、游離脂肪酸等都會(huì)影響INS水平，INS水平提高能激活I(lǐng)IS途徑促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)的吸收和儲(chǔ)存。哺乳動(dòng)物IIS網(wǎng)絡(luò)的許多下游信號(hào)成分也具有多種形式和異構(gòu)體，在組織分布和細(xì)胞定位等方面存在差異，使得IIS在不同組織中發(fā)揮的作用可能存在一定差異。

2.4 氨基己糖途徑

氨基己糖途徑以O(shè)-連接的N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)?；癁槟繕?biāo)，該通路在妊娠早期的人類胎盤中較活躍，并能影響激素的產(chǎn)生和IGF信號(hào)的傳遞。谷氨酰胺是氨基己糖信號(hào)途徑的一種底物，葡萄糖和果糖通過(guò)尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)誘導(dǎo)滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞增殖，反芻動(dòng)物滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞分泌的干擾素(interferon tau，IFNT)能與孕酮共同誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮基因如孕激素受體()基因的表達(dá)，促進(jìn)胚胎的生長(zhǎng)和發(fā)育。豬的滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞通過(guò)氨基己糖途徑代謝葡萄糖和果糖，合成糖胺聚糖(如透明質(zhì)酸，HA)和UDP-GlucNAc，HA是一種通過(guò)氨基己糖途徑合成的糖胺多糖，是胎盤基質(zhì)的主要成分，對(duì)血管生成和其他細(xì)胞功能至關(guān)重要，特別是對(duì)妊娠早期的胎盤。HA有氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸兩種主要成分，氨基葡萄糖可能通過(guò)改變HA與葡萄糖間的關(guān)系，提高胎盤對(duì)葡萄糖的運(yùn)輸效率。

2.5 糖原合成酶-3

GSK-3作為葡萄糖傳感器發(fā)揮作用，由兩個(gè)基因編碼產(chǎn)生兩種蛋白GSK-3α和GSK-3β。目前，學(xué)者們普遍認(rèn)為GSK-3是調(diào)控細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖和蛋白質(zhì)合成的不同信號(hào)通路中的一個(gè)重要因子，可能在豬胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)中也起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3β與缺氧有關(guān)，其失活會(huì)導(dǎo)致胎盤缺陷和胎兒生長(zhǎng)受限。而去磷酸化的GSK-3β通過(guò)抑制糖原合成酶而阻斷胎盤糖原生成，抑制GSK-3β活性導(dǎo)致葡萄糖向胎兒轉(zhuǎn)移增加，胎盤不再以糖原的形式儲(chǔ)存葡萄糖。胎盤糖原儲(chǔ)存改變與人類妊娠并發(fā)癥如IUGR和糖尿病有關(guān)，糖尿病母親胎盤糖原儲(chǔ)存增加，以保護(hù)胎兒免受母體葡萄糖供應(yīng)過(guò)多的影響。GSK-3β也作用于INS、IGF-Ⅰ、Wnt信號(hào)通路的下游，這三個(gè)通路在胎盤細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程發(fā)揮重要作用。在豬上，GSK-3的研究主要集中在心肌組織和母豬卵巢發(fā)育等方面，關(guān)于胎盤GSK-3的相關(guān)研究較少。

3 胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)對(duì)能量的響應(yīng)

母體營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)損害胎盤向胎兒運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)mTOR信號(hào)通路的活性隨母體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)而改變。AMPK是細(xì)胞的能量感受器，哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP或ADP/ATP的比值增加會(huì)激活A(yù)MPK，對(duì)mTORC1途徑產(chǎn)生抑制作用。細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP的比例是AMPK活性的主要調(diào)節(jié)因子，提高細(xì)胞內(nèi)AMP濃度會(huì)導(dǎo)致AMPK磷酸化和激活，而高濃度的ATP可能拮抗AMP對(duì)AMPK的刺激作用。AMPK信號(hào)通路與體內(nèi)葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)有關(guān)，AMPK活化能提高組織的INS敏感性，促進(jìn)肌肉葡萄糖的攝取，減少肝葡萄糖的產(chǎn)生。能量狀態(tài)降低激活A(yù)MPK，AMPK通過(guò)提高參與分解代謝的蛋白質(zhì)的活性或表達(dá)來(lái)促進(jìn)ATP產(chǎn)生，同時(shí)關(guān)閉幾乎所有生物合成途徑如脂質(zhì)、碳水化合物、蛋白質(zhì)和核糖體RNA的生物合成來(lái)保存ATP。因葡萄糖供應(yīng)減少或線粒體呼吸被抑制降低細(xì)胞能量供給會(huì)導(dǎo)致INS激活mTOR的能力下降，阻斷細(xì)胞能量代謝途徑會(huì)影響細(xì)胞周期活動(dòng)，從而抑制細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡。Hu等研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高能量飲食誘導(dǎo)的肥胖增加了豬胎盤氧化應(yīng)激，且胎盤血管生成減少，而胎盤血管生成異?？蓪?dǎo)致IUGR，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒初生重較低。Vallet等研究發(fā)現(xiàn)，母豬妊娠后期補(bǔ)充氨基葡萄糖可增加胎盤重量，改變胎兒血糖和果糖動(dòng)態(tài)。低能量供應(yīng)對(duì)胎兒的發(fā)育沒(méi)有影響，可能是母體儲(chǔ)存的能量被調(diào)動(dòng)以滿足胎兒的生長(zhǎng)需要。Campos等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)母豬飼料攝入量減少時(shí)，母體的營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備被調(diào)動(dòng)以支持胎盤和胎兒的發(fā)育。

3.1 胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)對(duì)脂肪的響應(yīng)

AMPK是脂肪代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，胎盤脂肪酸的積累受脂質(zhì)運(yùn)輸和細(xì)胞代謝的影響，AMPK活化能促進(jìn)脂解，減少脂肪沉積和氧化應(yīng)激的發(fā)生。AMPK的表達(dá)水平可能與胎盤脂肪沉積有關(guān)。母體肥胖時(shí)胎盤AMPK活性降低，胎盤脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響，脂肪堆積導(dǎo)致胎盤受到脂肪毒性、氧化應(yīng)激及炎癥的影響，致使胎盤功能下降和胎兒初生重下降。Tian等研究發(fā)現(xiàn)，肥胖母豬胎盤AMPK蛋白表達(dá)較低，抑制AMPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。而AMPK的激活可以阻止炎癥信號(hào)通路，防止棕櫚酸誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜周細(xì)胞的脂質(zhì)毒性，這為胎盤AMPK通路響應(yīng)脂肪變化提供了支持。對(duì)肥胖孕婦的研究表明，胎盤脂質(zhì)增加，脂質(zhì)毒性增強(qiáng)與AMPK活性降低相關(guān)，AMPK蛋白水平受脂滴相關(guān)蛋白基因表達(dá)的調(diào)控，而基因表達(dá)與能量穩(wěn)態(tài)調(diào)控有關(guān)。肥胖孕婦胎盤中AMPK磷酸化水平與胎兒初生重呈負(fù)相關(guān)，胎盤AMPK活性降低激活了mTORC1和IIS信號(hào)通路，導(dǎo)致母體體重指數(shù)增加并促進(jìn)胎兒發(fā)育。

3.2 胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)對(duì)氨基酸的響應(yīng)

mTOR通路是胎盤必需氨基酸運(yùn)輸?shù)闹匾{(diào)節(jié)因子，也是胎盤對(duì)氨基酸響應(yīng)的主要通路，其中氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，直接影響胎兒的發(fā)育。氨基酸可以刺激mTORC1，增強(qiáng)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，將母體營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和胎兒發(fā)育關(guān)聯(lián)起來(lái)。細(xì)胞內(nèi)Leu濃度改變會(huì)激活mTOR信號(hào)通路，mTOR下調(diào)會(huì)減少胎盤Leu的運(yùn)輸，導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)的改變；mTOR信號(hào)還能調(diào)節(jié)L-氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，該轉(zhuǎn)運(yùn)體是Leu通過(guò)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞微絨毛轉(zhuǎn)運(yùn)的主要途徑。Wang等發(fā)現(xiàn)，Leu濃度升高引起真核細(xì)胞起始因子4E結(jié)合蛋白(4E-BP1)和核糖體蛋白S6激酶1(S6K1)的磷酸化水平升高，激活mTOR通路促進(jìn)胎盤氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(LAT1、SNAT1、SNAT2、4F2 hc和rBAT)的表達(dá)，以促進(jìn)胎豬發(fā)育，提高仔豬的初生重。其中SNAT2是氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的經(jīng)典例子，其活性的缺乏會(huì)降低mTORC1的活性，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙。NO和多胺是Arg分解代謝的產(chǎn)物，對(duì)胎盤生長(zhǎng)至關(guān)重要，飼料中添加Arg促進(jìn)胎盤和胎兒的生長(zhǎng)。一些研究也發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充Arg可以防止IUGR發(fā)生，促進(jìn)IUGR胎兒發(fā)育，并增加初生重。Kong等研究發(fā)現(xiàn)，隨著Arg濃度增加，pTr細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成、NO濃度和總mTOR增加，蛋白質(zhì)降解減弱，其原因主要是Arg通過(guò)激活mTOR信號(hào)，刺激GH和INS分泌，促進(jìn)胎盤中蛋白質(zhì)的合成。在綿羊上的研究表明，Arg與Leu協(xié)同激活mTOR信號(hào)，進(jìn)而刺激pTr細(xì)胞的肥大、增殖和遷移。妊娠早期豬胎盤中多胺濃度與胎盤重量呈正相關(guān)，其中腐胺通過(guò)激活mTOR信號(hào)通路來(lái)刺激豬滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成。Jansson等發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)超重嬰兒的肥胖女性胎盤INS/IGF-Ⅰ和mTOR活性、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體活性和SNAT2蛋白表達(dá)增加，推測(cè)這種作用可能是通過(guò)激活I(lǐng)NS和mTOR信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這也為胎盤mTOR信號(hào)通路響應(yīng)氨基酸變化而促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育提供了支持。

3.3 胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)對(duì)蛋白質(zhì)的響應(yīng)

孕期母體蛋白質(zhì)攝入是胎盤和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵決定因素。蛋白質(zhì)和氨基酸缺乏在妊娠不同階段造成的危害程度不同，一般妊娠早期較為嚴(yán)重。不同妊娠階段，胎兒和母體對(duì)蛋白質(zhì)和氨基酸的需求也不同。母豬飼喂不同蛋白水平的日糧會(huì)影響胎兒代謝相關(guān)基因的表達(dá)，包括糖皮質(zhì)激素受體(3C1)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α()、胰島素受體()等，這些代謝基因與胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)通路的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。因此懷孕期間蛋白質(zhì)補(bǔ)充需保持平衡，以免造成氨基酸過(guò)量或失衡。在小鼠上的研究也表明妊娠期適宜的蛋白質(zhì)補(bǔ)充會(huì)促進(jìn)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。

綜上，胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)素包括能量、氨基酸、脂肪和蛋白質(zhì)等的響應(yīng)對(duì)胎兒的發(fā)育至關(guān)重要。此外，胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)還可能響應(yīng)其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的變化從而影響胎兒的發(fā)育，包括多不飽和脂肪酸、葡萄糖、維生素和微量元素(硒等)等。

3.4 其 他

胎盤在子宮中的位置不同，胎盤效率也不同，對(duì)胎兒重量也會(huì)產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)子宮-輸卵管交界處的胎盤效率更高，與能量代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)豐度較高，營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)更充足，大白豬從子宮頸到子宮頸-輸卵管交界處的胎兒重量呈線性增加，這是因?yàn)椴煌恢锰ケP的蛋白質(zhì)表達(dá)存在差異，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但梅山豬上卻未觀察到此現(xiàn)象，這可能與豬的品種有關(guān)，具體原因需進(jìn)一步研究。還有學(xué)者提出，胎兒體重不同，與該胎兒周圍胎兒的性別有關(guān)。因此推測(cè)，不同胎兒胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控存在一定差異，且相互影響，具體機(jī)制需深入研究。

研究表明，細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)變化影響mTOR對(duì)胎盤細(xì)胞自噬的抑制作用，目前尚不清楚是否是因脂肪供應(yīng)改變?cè)斐蛇@種影響。在母豬日糧中添加酵母核苷酸(yeast nucleotide，YN)能夠通過(guò)mTORC1-PPAR途徑調(diào)控胎兒養(yǎng)分轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而降低IUGR和死胎的發(fā)生率。

4 小 結(jié)

綜上所述，哺乳動(dòng)物胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和養(yǎng)分分配系統(tǒng)中存在多種信號(hào)通路，并且這些信號(hào)通路與能量、脂肪、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)關(guān)系密切，mTOR、AMPK、IIS信號(hào)通路等在母體-胎盤-胎兒間建立復(fù)雜聯(lián)系，以響應(yīng)母體和胎兒能量及其他營(yíng)養(yǎng)如蛋白質(zhì)、脂肪、氨基酸等的變化，對(duì)胎盤發(fā)育、母體健康以及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育起到至關(guān)重要的作用。胎盤mTOR信號(hào)通路主要是調(diào)節(jié)胎盤營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分配并對(duì)AMPK、IIS信號(hào)通路等的調(diào)節(jié)做出反應(yīng)，這些通路相互作用，共同調(diào)節(jié)胎盤營(yíng)養(yǎng)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。目前關(guān)于哺乳動(dòng)物胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)通路的研究主要集中在人、鼠上，在豬等其他哺乳動(dòng)物胎盤上的相關(guān)研究較少，深入研究豬胎盤營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和養(yǎng)分分配系統(tǒng)，在此基礎(chǔ)上提高多胎哺乳動(dòng)物初生重和均勻度可能是今后繁殖學(xué)重要的研究方向之一。