實(shí)驗(yàn)2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的合成研究

王新芳 牟 芬 陜 潔 李文博

（昌吉學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院 新疆 昌吉 831100）

化學(xué)是一門以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的學(xué)科，對于大學(xué)化學(xué)的教學(xué)不僅需要學(xué)生掌握物質(zhì)的結(jié)構(gòu)、組成以及性質(zhì)，還應(yīng)該通過大學(xué)化學(xué)實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)學(xué)生實(shí)際動手操作能力、創(chuàng)新性思維和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，以提高學(xué)生的綜合素質(zhì)［1］。大學(xué)“有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)”是“有機(jī)化學(xué)”教學(xué)的重要組成部分，是一門獨(dú)立的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)課。用單一的教學(xué)方法講授基本的實(shí)驗(yàn)課程內(nèi)容會讓學(xué)生覺得枯燥無味，不能集中精力參與到實(shí)驗(yàn)中去，進(jìn)而大大降低了學(xué)習(xí)效率，無法達(dá)到培養(yǎng)學(xué)生主觀能動性和實(shí)際動手操作能力的教學(xué)目標(biāo)。因此，在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中有必要增加一些創(chuàng)新性且能激發(fā)學(xué)生興趣的實(shí)驗(yàn)。本文推薦的縮合反應(yīng)具有操作步驟簡單、反應(yīng)機(jī)理易懂、產(chǎn)物的產(chǎn)率與純度高等優(yōu)點(diǎn)，能夠較好地滿足學(xué)生實(shí)驗(yàn)在難度和時(shí)間上的要求。另外，該方法合成的化合物的結(jié)構(gòu)具有較明顯的波譜特征，可以促使學(xué)生進(jìn)一步認(rèn)識波譜學(xué)，利用波譜學(xué)開展有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)鑒定［2］。

苯并咪唑類（benzimidazoles，BMZs）化合物是由苯環(huán)與咪唑環(huán)融合而成的具有多種生物活性的雜環(huán)化合物。因結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)N原子，可以與生物體的酶、與受體等形成氫鍵，還可以與過渡金屬等發(fā)生配位和π-π相互作用，等［3-4］。因此苯并咪唑類化合物的化學(xué)和藥理學(xué)一直是藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)，并且苯并咪唑是醫(yī)藥、化工和材料化學(xué)領(lǐng)域的重要中間體［5］，其衍生物具有良好的生物活性，含苯并咪唑結(jié)構(gòu)單元的物質(zhì)具有抗癌［6-8］、消炎抗菌［9］、抗結(jié)核［10］、抗病毒［11］、鎮(zhèn)痛［12］、抗糖尿病［13］、殺菌［14-15］、殺蟲［16-17］等作用，正因?yàn)楸讲⑦溥蝾惢衔锞哂腥绱硕嗟挠猛?，合成這類化合物的方法層出不窮并且有很多綜述從不同角度對這些方法進(jìn)行了分類論述。

1 實(shí)驗(yàn)原理

本文報(bào)道了3，4-二氨基苯甲酸和羥基乙酸在4 mol/L的鹽酸催化下加熱回流獲得2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的反應(yīng)，該反應(yīng)具有時(shí)間短、反應(yīng)步驟簡單，副產(chǎn)物少，目標(biāo)化合物的產(chǎn)率和純度高的特點(diǎn)。因此，本實(shí)驗(yàn)可作為一個(gè)大學(xué)有機(jī)化學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)。目標(biāo)產(chǎn)物合成反應(yīng)方程如圖1所示：

圖1 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的合成路線

我們提出了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)理關(guān)于在鹽酸催化下制備化合物2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸（如圖2），羥基乙酸奪取鹽酸中質(zhì)子氫形成質(zhì)子化羧酸，3，4-二氨基苯甲酸的N具有孤單電子作為親核試劑進(jìn)攻羰基碳形成新的钅羊鹽，質(zhì)子H從氨基遷移至-OH上，然后脫水一份子的水，分子內(nèi)的另一氨基作為親核試劑進(jìn)攻羰基碳，得到五員狀結(jié)構(gòu)的氨基正離子，質(zhì)子離去得到以四面體結(jié)構(gòu)中間體，在酸性條件下奪取氫形成钅羊鹽，脫去一份子的水及氫質(zhì)子從而形成碳氮雙鍵，得到最終目標(biāo)產(chǎn)物2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸，見圖2。

圖2 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的合成機(jī)理

2 試劑與儀器

2.1 試劑

3，4-二氨基苯甲酸、羥基乙酸、鹽酸、乙腈、蒸餾水。

2.2 儀器

Brucker Equinox 55 FT-IR紅外光譜儀（KBr壓片法）、INOVA-400核磁共振儀（DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）、日本Yanaco MP-S3熔點(diǎn)儀、紫外燈、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、恒溫干燥箱、電子天平、攪拌磁子、100mL圓底燒瓶、溫度計(jì)、布氏漏斗、抽濾瓶、真空泵、展開槽、層析板、毛細(xì)管。

3 實(shí)驗(yàn)步驟

3.1 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的制備

將3，4-二氨基苯甲酸（1.52 g，10 mmol），羥基乙酸（1.52 g，20 mmol）和鹽酸（4 M，30 mL）加入100 mL燒瓶中攪拌10分鐘，然后加熱回流反應(yīng)6 h；混合溶液冷卻至室溫后得到灰色沉淀，靜置，抽濾；固體粗產(chǎn)品用20 mL蒸餾水淋洗兩次，室溫再減壓旋蒸除水。最后用20 mL乙腈淋洗三次，置于恒溫干燥箱中干燥，即可得到淺灰色粉末狀固體。恒溫干燥后稱重并計(jì)算產(chǎn)率。用核磁共振譜和紅外光譜表征其結(jié)構(gòu)（圖3和圖4）。

目標(biāo)產(chǎn)物2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸（2-（hydroxymethyl）-1H-benzo［d］imidazole-5-carboxylic acid）的產(chǎn)率：64%。波譜數(shù)據(jù)如下：

紅外光譜分析IR（KBr壓片，cm-1）：3384 s，3006 s，2967 s，2885 s，2818 s，2753 s，2589 m，1920 w，1810 w，1680 s，1635 m，1615 m，1582 m，1510 m，1455 m，1436 s，1376 w，1345 m，1313 s，1248 m，1220 m，1193 m，1126 w，1079 m，1016 w，969 w，927 w，908 w，839 m，813 m，795 w，769 m，743 w，697 w，676 w，638 w，602 w.

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）分析：各質(zhì)子的化學(xué)位移δ（ppm）：5.007（s，2H，CH2），6.578（m，1H，OH），7.829（d，J=8.8Hz，1H，Ar-7），8.063（dd，J=1.6，1.6 Hz，1H，Ar-6），8.254（s，1H，Ar-4），13.326（s，1H，NH），14.673（s，1H，COOH）.

3.2 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸熔點(diǎn)測試步驟

將目標(biāo)產(chǎn)物樣品填充在毛細(xì)管中，樣品高度3mm—4mm，反復(fù)敲打，并壓實(shí)，確保樣品無氣泡；選定熔點(diǎn)儀的起始溫度為260℃，終止溫度為315℃，按照8℃/min以及2℃/min的升溫程序進(jìn)行試驗(yàn)并測定，得到樣品的初熔點(diǎn)和終熔點(diǎn)。

目標(biāo)產(chǎn)物2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸（2-（hydroxymethyl）-1H-benzo［d］imidazole-5-carboxylic acid）的熔點(diǎn)：321℃—323℃。

4 結(jié)果與討論

4.1 譜學(xué)分析

在目標(biāo)產(chǎn)物的IR譜中（如圖3），在3384 cm-1出現(xiàn)了N-H伸縮振動吸收峰，1680 cm-1出現(xiàn)了C=N的伸縮振動吸收峰，出現(xiàn)了1313 cm-1羧基的C=O特征吸收峰，1582，1510，1455，1436cm-1吸收峰歸屬為咪唑環(huán)和苯環(huán)骨架的特征吸收振動峰，這些峰位可以確定目標(biāo)化合物成功合成。

圖3 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的IR

在目標(biāo)產(chǎn)物的1H-NMR譜中（如圖4），在δ 7.80ppm—8.30ppm出現(xiàn)芳環(huán)上的H質(zhì)子化學(xué)位移信號，呈現(xiàn)出多重峰，在δ 6.57 ppm左右出現(xiàn)羥基H質(zhì)子的化學(xué)位移信號并以單峰形式出現(xiàn)。氨基H化學(xué)位移在δ 13.32 ppm左右以單峰的形式出現(xiàn)，亞甲基H化學(xué)位移在δ 5.00 ppm左右以單峰的形式出現(xiàn)，苯環(huán)上的羧基H的化學(xué)位移在δ 14.67 ppm處以單峰的形式出現(xiàn)。

圖4 2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸的1H-NMR

4.2 實(shí)驗(yàn)中的其他事項(xiàng)

（1）實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)階段，可適當(dāng)安排學(xué)生查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，了解其結(jié)構(gòu)、合成方法和應(yīng)用情況，要求學(xué)生自主分析文獻(xiàn)中各種合成路線優(yōu)缺點(diǎn)，這樣既能拓展相關(guān)知識背景，又能激發(fā)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)興趣。此外，教師可以布置課外思考題，提高學(xué)生的實(shí)驗(yàn)創(chuàng)新能力。

（2）本實(shí)驗(yàn)機(jī)理設(shè)計(jì)縮合反應(yīng)，有助于加深和鞏固學(xué)生對基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)理論知識的理解和應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容豐富，包括熱回流反應(yīng)、低溫控溫、減壓抽濾、洗滌和干燥、薄層色譜監(jiān)測跟蹤、熔點(diǎn)測定、紅外光譜和核磁共振圖譜的解析，等。

（3）本實(shí)驗(yàn)路線成熟，反應(yīng)設(shè)備簡單，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)產(chǎn)物直接用洗滌干燥純化處理即得，收率較高。

（4）本實(shí)驗(yàn)以3，4-二氨基苯甲酸和羥基乙酸為原料，完成全部內(nèi)容大約需要6 h?；衔锝Y(jié)構(gòu)檢測部分（包括薄層色譜監(jiān)測、熔點(diǎn)測定、紅外光譜和核磁共振圖譜的測試與解析）可根據(jù)實(shí)驗(yàn)具體教學(xué)條件和實(shí)驗(yàn)學(xué)時(shí)情況進(jìn)行合理調(diào)整。

（5）本實(shí)驗(yàn)可以分為兩次完成，第一次實(shí)驗(yàn)講解實(shí)驗(yàn)內(nèi)容及要求，制備2-（羥甲基）-1H-苯并［d］咪唑-5-羧酸，第二次實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)產(chǎn)物的確定：熔點(diǎn)測定、紅外光譜和核磁共振表征及圖譜分析。

4.3 教學(xué)效果及反思

該實(shí)驗(yàn)以小組或個(gè)人為單位均可進(jìn)行操作。通過對教學(xué)效果觀察，該實(shí)驗(yàn)具有如下優(yōu)點(diǎn)：

（1）該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)源于真實(shí)科研結(jié)果，所以學(xué)生對實(shí)驗(yàn)具有高度的熱情；實(shí)驗(yàn)的實(shí)施和結(jié)果分析都能鍛煉學(xué)生綜合實(shí)驗(yàn)?zāi)芰头治瞿芰?，激發(fā)學(xué)生主動去探究問題和解決問題。

（2）實(shí)驗(yàn)前后化合物的顏色明顯不同，拉近學(xué)生對化學(xué)物質(zhì)的距離感，給學(xué)生帶來一定的神秘感，增進(jìn)其學(xué)習(xí)和實(shí)驗(yàn)的熱情，也調(diào)動了學(xué)生的積極性，潛移默化地掌握基礎(chǔ)知識。

（3）具體實(shí)驗(yàn)裝置、大型儀器，均可在實(shí)驗(yàn)教師的指導(dǎo)下操作，學(xué)生可以在具體的操作過程中消除科研與現(xiàn)實(shí)之間的隔閡，在鞏固基礎(chǔ)知識的同時(shí)獲得成就感，增進(jìn)學(xué)生對科研的認(rèn)識及激發(fā)學(xué)生從事科研工作的熱情。

5 結(jié)論

該實(shí)驗(yàn)適合于常量、半微量和微量級進(jìn)行反應(yīng)，具有原料廉價(jià)、易得、低毒；操作簡單；裝置簡單；實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象明顯；后處理簡單和產(chǎn)率高等特點(diǎn)。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程需要4h—6h，符合有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的基本要求。盡管對有些底物反應(yīng)時(shí)間太長，該合成反應(yīng)因?yàn)闆]有使用重金屬催化劑而具有一定優(yōu)越性。