病理性瘢痕的發(fā)生機(jī)制及治療新進(jìn)展

李仕一 陳敏亮

[摘要]病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其發(fā)病率、復(fù)發(fā)率高，一直以來都是整形外科領(lǐng)域的一大難題，針對病理性瘢痕的研究從上個(gè)世紀(jì)持續(xù)至今，但其發(fā)病的精確機(jī)制仍不清楚，因此預(yù)防和治療也相對棘手。本文通過對近年來國內(nèi)外有關(guān)病理性瘢痕發(fā)病機(jī)制及防治的研究進(jìn)行檢索和歸納總結(jié)，對研究較多的氧化應(yīng)激、microRNA、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和自體脂肪及其來源的間充質(zhì)干細(xì)胞與病理性瘢痕的關(guān)系做一重點(diǎn)闡述，以期為瘢痕的防治提供新思路，新方法。

[關(guān)鍵詞]增生性瘢痕;瘢痕疙瘩;防治;自體脂肪移植

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）04-0169-05

Research Hotspots in Pathogenesis and Prevention of Pathological Scars

LI Shiyi，CHEN Minliang

（Senior Department of Burn and Plastic Surgery， the Fourth Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100048，China）

Abstract：Pathological scars include hypertrophic scars and keloids. Their high incidence and recurrence rate have always been a major problem in the field of plastic surgery. Studies on pathological scars have continued since the last century， but the precise mechanism of their pathogenesis remains unclear， so prevention and treatment are relatively tricky. We retrieves and summarizes the research on the pathogenesis and prevention of pathological scars in recent years， and focus on the researches on oxidative stress，microRNA，epithelial mesenchymal transition，autologous fat and their derived mesenchymal stem cells and their relationship with pathological scars. We hope that it could provide new ideas and methods for the prevention and treatment of pathological scars.

Key words： hypertrophic scars; keloid; prevention; autologous fat graft

病理性瘢痕是一類纖維增生異常疾病，可以發(fā)生在燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)甚至是蚊蟲叮咬之后，其發(fā)病率和患病率極高，是整形領(lǐng)域的常見疾病。對于患者而言，燒傷后的瘢痕攣縮、畸形、功能障礙以及伴隨的痛癢癥狀才是阻礙其重返社會(huì)、樹立生活信心的最大障礙。因此，研究病理性瘢痕的發(fā)病機(jī)制和防治方法不僅對患者有著重要意義，也有重大的社會(huì)價(jià)值。本文對近年來有關(guān)病理性瘢痕發(fā)病機(jī)制和防治的研究進(jìn)展綜述如下。

1? 病理性瘢痕發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀

近年來，關(guān)于病理性瘢痕發(fā)病機(jī)制的研究大多集中于參與創(chuàng)傷修復(fù)過程的蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子和相關(guān)信號通路等方面，在正常情況下，這些因子在修復(fù)過程的各個(gè)階段作用于不同的效應(yīng)細(xì)胞，起著促進(jìn)或抑制纖維增生作用，從而使細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解趨于平衡，不會(huì)引起病理性瘢痕的產(chǎn)生，但在某些情況下，如內(nèi)環(huán)境的改變等，可能會(huì)引起某些因子含量增多和（或）某些因子的含量減少，細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的平衡被打破，瘢痕體積增加，病理性瘢痕形成[1]。

1.1 創(chuàng)傷愈合相關(guān)因子在病理性瘢痕發(fā)病中的作用：創(chuàng)傷愈合過程分為炎癥期、增殖期和重塑期，過程復(fù)雜且相互交錯(cuò)，許多蛋白和細(xì)胞因子在創(chuàng)傷愈合過程中各自或協(xié)同發(fā)揮作用。了解各種細(xì)胞因子的功能對病理性瘢痕的防治有著重要作用。目前研究證實(shí)，與病理性瘢痕形成關(guān)系密切的蛋白、細(xì)胞因子、信號通路有TGF-β/Smad信號通路及相關(guān)蛋白，轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming growth factor β，TGF-β）、PI3K/AKT信號通路、血小板源性生長因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）、胰島素樣生長因子1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）、表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）、金屬蛋白酶組織拮抗劑（Tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）、白介素（Interleukin，IL）、成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和核心蛋白聚糖（Decorin）等[2-8]。見表1。病理性瘢痕的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，隨著研究的深入，定會(huì)有越來越多與之相關(guān)的蛋白、基因等被發(fā)現(xiàn)，通過對這些蛋白的調(diào)控也可能對病理性瘢痕的防治有一定的作用，這仍需研究者進(jìn)一步探索。9EE54855-C8F1-4545-A4DE-11DE437ACD47

1.2 氧化應(yīng)激可能參與病理性瘢痕形成：氧化應(yīng)激（Oxidative stress，OS）是1985年Helmut[11]提出的，是指機(jī)體的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生過多和/或抗氧化能力降低，導(dǎo)致活性氧及其相關(guān)產(chǎn)物大量聚集，并對某些分子或細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用的病理狀態(tài)[12]。ROS可以損傷DNA，導(dǎo)致DNA雙鏈結(jié)構(gòu)破壞，損傷蛋白質(zhì)，導(dǎo)致某些氨基酸或肽鏈被氧化，現(xiàn)已證實(shí)氧化應(yīng)激參與許多疾病的發(fā)生[13]。細(xì)胞的正常代謝過程可以產(chǎn)生少量的ROS，機(jī)體固有的抗氧化機(jī)制可以有效清除ROS，避免過多的ROS對機(jī)體造成損害，核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是目前研究發(fā)現(xiàn)的最核心的抗氧化應(yīng)激信號蛋白，它可以調(diào)控許多抗氧化物質(zhì)和凋亡有關(guān)蛋白的表達(dá)[14-15]，如：過氧化氫酶、血紅素加氧酶、谷胱甘肽等，還可以調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bcl2的表達(dá)。近年有許多研究表明氧化應(yīng)激與病理性瘢痕的形成有關(guān)。

許多研究證明氧化應(yīng)激相關(guān)通路和蛋白在正常皮膚組織和病理性瘢痕組織中表達(dá)有差異。李偉[16]等測定了正常皮膚與病理性瘢痕細(xì)胞中銅鋅超氧化物歧化酶（CuZn-superoxide dismutase，CuZn-SOD）含量及活力，結(jié)果顯示同正常皮膚組相比，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩組的CuZn-SOD含量及活力均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但增生性瘢痕和瘢痕疙瘩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。De Felice[17]等檢測了人正常組織、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞（Keloid fibroblast，KF）中活性氧的含量，發(fā)現(xiàn)后兩者的含量均高于前者（P<0.05）。Lee[18]等發(fā)現(xiàn)KF中的Nrf2含量明顯低于正常組織，且細(xì)胞中氧化的產(chǎn)物2，4-二硝基苯肼的含量明顯升高，用SiRNA敲除成纖維細(xì)胞Nrf2基因后，細(xì)胞生長明顯被抑制，且凋亡被激活，他們還發(fā)現(xiàn)KF中的Bcl2表達(dá)相較于正常組織成纖維細(xì)胞下調(diào)。2019年，Carney[19]等建立紅杜洛克豬傷口的動(dòng)物模型，并檢測了傷口愈合過程中谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等25種抗氧化應(yīng)激物質(zhì)的含量與相應(yīng)的基因表達(dá)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，所有蛋白的含量與基因表達(dá)均減少，說明病理性瘢痕形成過程中ROS和抗氧化物質(zhì)平衡被打破，并以此提出了保持內(nèi)源性ROS和ROS清除劑的平衡可以抑制病理性瘢痕的形成。除此之外，氧化應(yīng)激的相關(guān)通路也與許多纖維化通路有直接聯(lián)系。有研究表明Nrf2的激活可以通過PI3K/Akt信號通路減輕上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制病理性瘢痕的形成[20]。還有研究證明某些蛋白可通過影響Keap1/Nrf2/ARE抗氧化途徑來調(diào)節(jié)TGF-β1蛋白的表達(dá)[21]，說明Nrf2可能會(huì)直接影響TGF-β/Smad通路。

綜上，氧化應(yīng)激與病理性瘢痕的形成有重要關(guān)系，但具體機(jī)制尚不清楚，能否通過抗氧化作用來防止病理性瘢痕形成仍需大量研究證實(shí)。

1.3 MicroRNA在病理性瘢痕形成中的作用：MicroRNA（miRNA）是一類長約20個(gè)核苷酸的非編碼RNA，可以通過與mRNA結(jié)合而阻斷mRNA翻譯或使mRNA降解，以此調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等過程。有大量研究表明miRNA與病理性瘢痕的形成相關(guān)，為今后預(yù)防病理性瘢痕提供了新的思路。

2016年，Luan[22]等收集并檢測9例瘢痕疙瘩患者和7名正常人的血清樣本，發(fā)現(xiàn)有37個(gè)差異表達(dá)的miRNA，其中17個(gè)表達(dá)上調(diào)，20個(gè)表達(dá)下調(diào);Yao[23]等收集了正常皮膚和瘢痕疙瘩組織樣本，檢測了其中miRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)有46個(gè)miRNA上調(diào)，而28個(gè)miRNA下調(diào)，深入研究后發(fā)現(xiàn)miR-1224-5p可能通過TGF-β/Smad3通路抑制KF的增殖和遷移，促進(jìn)其凋亡;QI[24]等發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕中的miRNA-26a表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)miRNA-26a可以通過抑制TGF-β/Smad通路中的Smad2蛋白表達(dá)減少細(xì)胞外基質(zhì)形成，從而抑制瘢痕形成;Pang[25]等發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩細(xì)胞中的microRNA-152-5p表達(dá)較正常皮膚成纖維細(xì)胞下調(diào)，他們還發(fā)現(xiàn)smad3蛋白是microRNA-152-5p靶向蛋白，過表達(dá)microRNA-152-5p可以通過抑制smad3蛋白抑制成纖維細(xì)胞的增殖和遷移并促進(jìn)凋亡;Li等[26]研究發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕成纖維細(xì)胞（Hypertrophic scar fibroblast，HSF）中的miRNA-21表達(dá)升高，他們還證明了miRNA-21可以通過抑制TGF-β/Smad通路中的Smad7蛋白從而減少細(xì)胞外基質(zhì)的生成;還有文獻(xiàn)表明miRNA-21的過表達(dá)可以通過PI3K/AKT信號通路促進(jìn)HSF的增殖[27]。Guo等[4]的研究發(fā)現(xiàn)miRNA-29b不僅可以促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)，還可以通過抑制TGF-β/Smad通路而減輕瘢痕形成。An等[28]發(fā)現(xiàn)miRNA-205可以通過抑制KF中VEGF表達(dá)以抑制PI3K/AKT通路，從而拮抗瘢痕疙瘩的產(chǎn)生。

miRNA調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能十分強(qiáng)大，既往研究表明TGF-β/Smad通路和PI3K/AKT通路與HSF和KF的增殖、凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)生成關(guān)系密切，尋找更多可以調(diào)節(jié)它們的miRNA或?qū)⒊蔀槲磥碇委煵±硇择：鄣闹匾芯糠较蛑弧?/p>

1.4 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化可能參與病理性瘢痕形成：上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮細(xì)胞在某些因素的作用下改變生物學(xué)性狀轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞的病理生理學(xué)過程。其特征是上皮細(xì)胞的極性、形態(tài)和表型改變，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)細(xì)胞。研究證實(shí)EMT與纖維化和創(chuàng)傷愈合等進(jìn)程有關(guān)，尤其在調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)沉積、重新上皮化等方面?，F(xiàn)有研究認(rèn)為EMT過度激活使上皮細(xì)胞源源不斷地向成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，可能是病理性瘢痕形成的原因之一[29]。9EE54855-C8F1-4545-A4DE-11DE437ACD47

常見的上皮細(xì)胞標(biāo)志物為角蛋白（Keratin）、鈣黏蛋白E（E-cadherin）等，而間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物為鈣黏蛋白N（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）和成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（Fibroblast‐specific protein-1，F(xiàn)SP1）等，Yan[10]等研究發(fā)現(xiàn)相對于正常組織，瘢痕疙瘩表皮層增厚，且含有波形蛋白和FSP1單陽性細(xì)胞，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EMT與局部炎癥因子TNF-α含量升高相關(guān)，并提出EMT與瘢痕疙瘩的發(fā)生有密切聯(lián)系。Li[30]等應(yīng)用免疫組化檢測了瘢痕疙瘩表皮層、皮膚附屬器和微血管中EMT標(biāo)志物的表達(dá)，結(jié)果顯示鈣黏蛋白E減少，F(xiàn)SP1、波形蛋白等表達(dá)明顯增加，他們還將人毛囊外鞘和表皮角質(zhì)形成細(xì)胞在體外應(yīng)用TGF-β1誘導(dǎo)培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)鈣黏蛋白E表達(dá)下降，且波形蛋白和FSP1表達(dá)明顯升高。2016年，Kuwahara[31]等在用TNF-α和TGF-β1培養(yǎng)正常皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞后也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞逐漸變成紡錘狀，相關(guān)蛋白也發(fā)生了同樣的變化。由此可見，EMT與TGF-β/Smad信號通路息息相關(guān)，更與病理性瘢痕的形成有關(guān)，現(xiàn)階段的研究大多停留在體外實(shí)驗(yàn)，尚需要更多體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來證實(shí)其聯(lián)系。

2? 自體脂肪及其來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在病理性瘢痕防治領(lǐng)域的應(yīng)用

手術(shù)切除是瘢痕疙瘩治療的一線措施，但其存在的最大問題就是復(fù)發(fā)，因此，防止復(fù)發(fā)也是治療的關(guān)鍵。2018年發(fā)表的“中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南”[32]給出的建議為“手術(shù)切除結(jié)合綜合治療防止復(fù)發(fā)”，臨床上在術(shù)后廣泛采用的放療、化療、激素、激光和各種新型減張措施已有效降低了瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率。

現(xiàn)有治療手段還有激光、冷凍治療等，治療效果不一，且都有副作用待解決。隨著對病理性瘢痕的研究增多，科研工作者在不斷改進(jìn)舊的治療手段的同時(shí)也發(fā)掘了一批新的防治方法，尤其是對于自體脂肪移植及其來源間充質(zhì)干細(xì)胞的研究，為病理性瘢痕的防治打開了一扇新的大門。本文主要闡述自體脂肪及其來源的間充質(zhì)干細(xì)胞對病理性瘢痕防治作用的研究進(jìn)展。

2.1 脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞預(yù)防病理性瘢痕的探索：脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞（Adipose derived mensenchymal stem cell，ADSC）是來源于脂肪組織的具有多項(xiàng)分化潛能的干細(xì)胞，其在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用增多，許多學(xué)者都對其進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)其在預(yù)防增生性瘢痕也有一定的作用。

2015年，Zhang[33]等將12只新西蘭白兔隨機(jī)平均分為三組，在兔耳上制造創(chuàng)面，并收集兔腹部脂肪提取ADSC，所有模型在兔耳瘢痕形成前于右耳注射DMEM作為對照，左耳分別注射等量的ADSC、脂肪來源干細(xì)胞條件培養(yǎng)基（Adipose derived stem cell condition medium，ADSC-CM）和不處理，3周后發(fā)現(xiàn)，注射了ADSC和ADSC-CM的兔耳均未發(fā)展為增生性瘢痕，而未處理和右耳均形成了增生性瘢痕;隨后，他們將瘢痕組織取下，檢測了其中α-SMA和I型膠原（Collagen I）的含量，發(fā)現(xiàn)兩者含量均低于未處理組和對照組，說明ADSC可以通過減少α-SMA和Collagen I的表達(dá)來預(yù)防增生性瘢痕形成。2017年，F(xiàn)oubert[34]等在杜洛克豬皮膚上制造創(chuàng)面，提取豬ADSC，并給實(shí)驗(yàn)組注射ADSC，對照組不做處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組較對照組少有增生性瘢痕形成，且組織內(nèi)膠原含量少，排列整齊。還有學(xué)者將ADSC和HSF共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，HSF的增殖、遷移和分泌功能被抑制，原理可能與ADSC降低了HSF中的TGF-β1、Notch-1的表達(dá)、抑制p38/MAPK通路等有關(guān)[35-36]。

2.2 自體脂肪移植技術(shù)在治療病理性瘢痕上的應(yīng)用：自體脂肪移植是通過抽吸獲取自體脂肪顆粒，再將其注射到自身軟組織缺損部位，這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于整形外科領(lǐng)域僅有十幾年的歷史。1995年，Coleman[37]創(chuàng)造了一種可以大大提高脂肪抽吸和注射存活率的方法，稱為Coleman法，它也作為脂肪抽吸技術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)沿用至今，自此，自體脂肪移植在整形外科領(lǐng)域的應(yīng)用大大增多。2013年，Klinger[38]應(yīng)用自體顆粒脂肪松解了燒傷后胸部和口周的攣縮性瘢痕，避免了實(shí)行皮瓣覆蓋等重建修復(fù)手術(shù)及相關(guān)并發(fā)癥。有文獻(xiàn)證明，顆粒脂肪可促進(jìn)瘢痕膠原纖維再生并重新排列，也可刺激瘢痕內(nèi)部毛細(xì)血管再生，對改善局部微循環(huán)有重要作用[39]。

2013年，Patrick[40]等認(rèn)為將顆粒脂肪經(jīng)過物理處理后得到的乳糜化脂肪有類似于ADSC的功效，他將這種脂肪稱為納米脂肪。他們隨后檢測了未處理的脂肪抽吸物和納米脂肪中存活細(xì)胞的情況，發(fā)現(xiàn)納米脂肪中無存活的脂肪細(xì)胞，但有大量的ADSC，將納米脂肪應(yīng)用到治療瘢痕、下瞼暗沉，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)瘢痕和下瞼暗沉都有明顯的改善。2018年，Xu[41]等應(yīng)用乳糜化脂肪移植治療了80例增生性瘢痕患者，他們將獲取的脂肪洗凈，去除粗大的纖維組織，用0.8 mm納米轉(zhuǎn)換頭連接兩個(gè)注射器，將脂肪組織反復(fù)推注30次，得到乳糜化脂肪，均勻注射到增生性瘢痕組織內(nèi)，隔3個(gè)月治療一次，共3次，經(jīng)過3年的隨訪觀察，有67例患者效果明顯，8例有效，5例無效，2例患者部分復(fù)發(fā)。病理結(jié)果顯示，治療后的增生性瘢痕組織膠原纖維厚度變薄，排列整齊，血管密度明顯減少。2019年，Chen[42]等在裸鼠背部移植增生性瘢痕，并用乳糜化脂肪注射后發(fā)現(xiàn)瘢痕組織明顯縮小，瘢痕組織內(nèi)核心蛋白聚糖的表達(dá)明顯降低。此外，他們從乳糜化脂肪中提取ADSC，發(fā)現(xiàn)其有多向分化的潛能，與HSF共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)ADSC可以抑制HSF的活性，包括增殖、遷移和產(chǎn)生膠原的能力[43]。

綜上，自體脂肪移植對于病理性瘢痕的治療作用明顯，而納米脂肪相較于顆粒脂肪擁有更細(xì)微的結(jié)構(gòu)，因此其順應(yīng)性好，注射阻力小，在臨床上的應(yīng)用前景更加廣闊。

3? 展望9EE54855-C8F1-4545-A4DE-11DE437ACD47

防控瘢痕的首要步驟即為“防”，在了解發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，用某些手段加速創(chuàng)傷愈合，或糾正可能造成病理性瘢痕的原因，使創(chuàng)傷愈合達(dá)到“無病理性瘢痕愈合”甚至“無瘢痕愈合”。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為瘢痕是創(chuàng)傷愈合的必然結(jié)果，當(dāng)創(chuàng)傷愈合的炎癥期、增殖期、重塑期都被完成，那么瘢痕必然形成。上個(gè)世紀(jì)就有國外學(xué)者的研究表明某些傷口可以無瘢痕愈合[44]，說明瘢痕并不是創(chuàng)傷愈合的必然結(jié)果，研究無瘢痕愈合的機(jī)理將是未來的研究重點(diǎn)。病理性瘢痕主要是由于細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，而細(xì)胞外基質(zhì)絕大部分是在增殖期產(chǎn)生，那么找尋方法使創(chuàng)傷愈合越過增殖期直接進(jìn)入重塑期，或縮短增殖期的時(shí)間是否能預(yù)防病理性瘢痕也是一個(gè)值得深思的問題。此外，已有不少研究表明病理性瘢痕具有遺傳性，若能從基因?qū)用婧Y選易患病理性瘢痕的傷者，早期給予相應(yīng)的預(yù)防措施，將為臨床治療提供極大的便利。隨著對病理性瘢痕的研究越來越深入，其發(fā)病機(jī)制越來越明了，防治手段也越來越多，相信未來瘢痕的防治研究將會(huì)有更大的進(jìn)展。

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[收稿日期]2020-07-07

本文引用格式：李仕一，陳敏亮.病理性瘢痕的發(fā)生機(jī)制及治療新進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（4）：169-173.9EE54855-C8F1-4545-A4DE-11DE437ACD47