不同β受體阻滯劑治療抗腎上腺素能β1受體抗體陽(yáng)性的擴(kuò)張型心肌病臨床療效比較

朱 彬，邱厚兵

(四川省瀘州市中醫(yī)醫(yī)院 a.心血管內(nèi)科，b.檢驗(yàn)科，四川 瀘州 646000)

擴(kuò)張型心肌病是以左心室或雙心室的擴(kuò)大和心肌收縮功能障礙為主要臨床特征, 以心肌細(xì)胞變性、壞死及心肌間質(zhì)纖維化為主要病理特點(diǎn)的一類原發(fā)性心肌疾病，是繼冠心病和高血壓之后最易導(dǎo)致心力衰竭、心律失常以及猝死的心臟疾病之一[1]。目前擴(kuò)張型心肌病病因未完全明確，但自身免疫損傷為其機(jī)制之一[2]，抗心肌抗體是機(jī)體產(chǎn)生的針對(duì)自身心肌蛋白分子抗體的總稱[3]，擴(kuò)張型心肌病患者常見(jiàn)的5種抗體分別為抗線粒體腺嘌呤核苷異位酶(ANT)抗體、抗膽堿能M2受體(M2R)抗體、抗肌球蛋白重鏈(MHC)抗體、抗L-型鈣通道(L-CaC)和抗腎上腺素能β1受體(β1AR)抗體[4]。這五種抗體均具有致病作用[5]，基礎(chǔ)研究證實(shí)擴(kuò)張型心肌病患者抗β1AR抗體和抗L-CaC抗體可引起心肌細(xì)胞鈣電流增加和早期后除極，引起心肌細(xì)胞損害及室性心動(dòng)過(guò)速。中國(guó)臨床觀察性研究證明，抗L-CaC抗體和抗β1AR抗體陽(yáng)性是擴(kuò)張型心肌病患者死亡和猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6～9]。針對(duì)抗β1AR抗體陽(yáng)性患者，需選用高選擇性β受體阻滯劑進(jìn)行阻止抗體致病作用治療[10]，臨床常選用卡維地洛片、富馬酸比索洛爾片、酒石酸美托洛爾片、琥珀酸美托洛爾緩釋片治療，但目前尚不明確四種藥物針對(duì)抗β1AR抗體陽(yáng)性擴(kuò)張型心肌病患者療效是否有差別。本研究擬對(duì)此進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年12月至2020年2月在瀘州市中醫(yī)醫(yī)院就診的抗β1AR抗體陽(yáng)性擴(kuò)張型心肌病患者160例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合擴(kuò)張型心肌病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)且抗β1AR抗體檢測(cè)陽(yáng)性，具體如下[11]：①超聲下測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)>5.0 cm(女性)或LVEDd>5.5 cm(男性)；②超聲下測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%；③發(fā)病時(shí)除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟??；④抗β1AR抗體陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病態(tài)竇房結(jié)綜合征、未行心臟起搏器治療的二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、靜息或運(yùn)動(dòng)時(shí)心率<50次/分(排除夜間或睡眠時(shí))；②合并支氣管哮喘；③紐約心功能分級(jí)為Ⅳb級(jí)(不能下床并需靜脈給藥支持)；④合并惡性腫瘤等預(yù)期生存期較短的嚴(yán)重惡性疾病；⑤因禁忌證等任何原因未使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)/血管緊張素受體腦啡肽抑制劑(ARNI)藥物；⑥患者主動(dòng)要求退出研究；⑦實(shí)施過(guò)程中患者依從性差無(wú)法配合開(kāi)展該研究；⑧治療過(guò)程中出現(xiàn)任何原因?qū)е碌男脑葱孕菘嘶虻脱獕?收縮壓<90 mmHg)；⑨發(fā)生其他嚴(yán)重的、不宜繼續(xù)參加本研究的疾??；⑩發(fā)生無(wú)法控制的嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥。其中女71例，男89例，年齡21～75歲[(54.0±10.6)歲]。隨機(jī)數(shù)字表法分為A 、B 、C、D四組各40例。四組患者性別、年齡、治療前紐約心功分級(jí)、合并癥、β受體阻滯劑治療前靜息心率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。該研究方案獲得瀘州市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 四組患者基線資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法 該研究使用單盲法，研究者知道所服用藥物種類，受試者不知所服用藥物種類。四組患者均依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》，根據(jù)病情針對(duì)心力衰竭(心衰)病因及誘因進(jìn)行治療，根據(jù)患者病情予以利尿劑、ARNI/ACEI/ARB、螺內(nèi)酯、正性肌力藥物等藥物治療，符合器械植入指征的予以器械治療。其中利尿劑使用原則為按需給藥，根據(jù)患者淤血癥狀、體征、血壓、腎功能、電解質(zhì)等情況調(diào)整劑量。ACEI/ARB/ARNI及螺內(nèi)酯使用原則為根據(jù)患者血壓、腎功能、電解質(zhì)等監(jiān)測(cè)情況滴定患者劑量至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量；四組患者均未使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑。四組患者使用β受體阻滯劑，均從小劑量開(kāi)始，每隔2～4周根據(jù)患者監(jiān)測(cè)指標(biāo)將劑量加倍，逐步加量至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。具體如下：A組口服卡維地洛片(海南綠島制藥有限公司，批號(hào)：20181101)，初始劑量為3.125 mg，2次/天，目標(biāo)劑量為25 mg 2次/天；B組口服富馬酸比索洛爾片(生產(chǎn)商：Merck KgaA，批號(hào)：nt001017)，初始劑量為1.25 mg 1次/天，目標(biāo)劑量為10 mg，1次/天；C組口服酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：1805A16)，初始劑量為6.25 mg， 3次/天，目標(biāo)劑量為50 mg， 3次/天；D組口服琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：1808116)，初始劑量為23.75 mg 1次/天，目標(biāo)劑量為190 mg 1次/天。使用β受體阻滯劑過(guò)程中，維持患者收縮壓>90 mmHg且不出現(xiàn)竇性停搏、二度及以上的房室傳導(dǎo)阻滯[12～14]，β受體阻滯劑最大耐受劑量定義為在未達(dá)到目標(biāo)劑量時(shí)，靜息心率降至60次/分左右或加量則出現(xiàn)呼吸困難加重、液體潴留加重的劑量[15]。入組患者治療后1、3、6、12月進(jìn)行常規(guī)隨訪，如患者出現(xiàn)不適，及時(shí)隨訪。隨訪內(nèi)容包括生存情況、再住院情況、生命體征監(jiān)測(cè)、紐約心功能分級(jí)等，在6、12月時(shí)均行心臟超聲+LVEF測(cè)定、6分鐘步行實(shí)驗(yàn)，隨訪中根據(jù)監(jiān)測(cè)指標(biāo)調(diào)整用藥。在隨訪至12月時(shí)統(tǒng)計(jì)四種β受體阻滯劑使用劑量達(dá)到目標(biāo)劑量的比例(達(dá)到目標(biāo)劑量的患者人數(shù)/40×100%)。以心衰再住院或心血管死亡為終點(diǎn)事件，分別統(tǒng)計(jì)四組患者治療12個(gè)月內(nèi)的累積無(wú)心衰再住院生存率、無(wú)心血管事件死亡生存率和無(wú)終點(diǎn)事件生存率。以治療后12個(gè)月仍無(wú)終點(diǎn)事件或退出研究為截尾數(shù)據(jù)。

1.2.2心臟彩超檢查方法 分別于治療前、治療后6月、治療后12月行超聲心動(dòng)圖檢查測(cè)定LVEDd、LVEF，超聲機(jī)型號(hào)PHILIPS EPIQ 7C。LVEDd測(cè)量方法為在胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面上，選取二尖瓣開(kāi)始關(guān)閉前一幀二尖瓣呈開(kāi)放狀態(tài)的二維圖像，測(cè)量從室間隔左心室內(nèi)膜面至左心室后壁心內(nèi)膜面的垂直距離為L(zhǎng)VEDd。采用改良雙平面simpsons法測(cè)定LVEF。同時(shí)統(tǒng)計(jì)6分鐘步行距離。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析。定量資料根據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用方差分析，進(jìn)一步組間兩兩比較采用Bonferroni校正法；定性資料采用n(%)進(jìn)行描述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線對(duì)預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行分析，累計(jì)生存率的組間比較采用 log-rank 檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 四組患者β受體阻滯劑目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率比較

四組的目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)情況分別為：A組9例，達(dá)標(biāo)率22.5%；B組24例，達(dá)標(biāo)率60.0%；C組12例，達(dá)標(biāo)率30.0%；D組13例，達(dá)標(biāo)率32.5%。B組患者的β受體阻滯劑目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率明顯高于其他三個(gè)組，四組患者的組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.955，P=0.003)。

2.2 四組患者心臟結(jié)構(gòu)和心功能指標(biāo)比較四組患者LVEDd在治療后6、12月時(shí)均小于治療前，LVEF均高于治療前。治療12月時(shí)，B組LVEDd數(shù)值低于其他組，LVEF高于其他組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 四組患者治療前后LVEDd、LVEF比較

2.3 四組6分鐘步行距離比較四組6分鐘步行距離在治療后6月、12月時(shí)均高于治療前，且治療12月時(shí)，B組高于其他組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 四組患者6分鐘步行試驗(yàn)比較 (m)

2.4 四組預(yù)后指標(biāo)比較四組患者12個(gè)月累積無(wú)心衰再住院生存率、無(wú)心血管事件死亡生存率、無(wú)終點(diǎn)事件生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 四組患者12個(gè)月各預(yù)后指標(biāo)生存率比較 [n(%)]

3 討論

本研究四組患者中，服用富馬酸比索洛爾片組目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率明顯高于其他三組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體原因分析為兩點(diǎn)：①富馬酸比索洛爾目標(biāo)劑量的血壓耐受性更佳。藥物說(shuō)明書(shū)明確指出10 mg的比索洛爾降壓效果僅相當(dāng)于100 mg的美托洛爾，相關(guān)文獻(xiàn)表明比索洛爾的降壓效果弱于卡維地洛，使用比索洛爾的血壓耐受性更佳，更容易達(dá)到目標(biāo)劑量[16，17]。抗β1AR抗體陽(yáng)性的擴(kuò)張型心肌病患者心肌收縮力較差，血壓偏低，對(duì)血壓的降低耐受性差。由于四種β受體阻滯劑均有降壓作用，且隨劑量增加對(duì)血壓的影響更大，富馬酸比索洛爾片目標(biāo)劑量相對(duì)較小，對(duì)血壓影響相對(duì)更小，本研究觀察到更多患者血壓可耐受該藥目標(biāo)劑量。②富馬酸比索洛爾片的患者依從性更佳。在有關(guān)慢性病患者口服藥物依從性的研究表明，慢性病患者首先對(duì)服用次數(shù)少的藥物依從性更佳，其次對(duì)單次片劑數(shù)量少的藥物依從性更佳[18]。根據(jù)上述指南推薦的目標(biāo)劑量，結(jié)合目前市售的藥品生產(chǎn)廠家規(guī)格，如果達(dá)到目標(biāo)劑量，卡維地洛需服用25 mg/片，2次/天；酒石酸美托洛爾片需服用50 mg，3次/天；琥珀酸美托洛爾緩釋片需服用190 mg，1次/天；富馬酸比索洛爾片需服用10 mg，1次/天。富馬酸比索洛爾片每日僅需服用一次，并且單次片劑數(shù)量少。

本研究觀察到使用富馬酸比索洛爾片組患者治療后12月時(shí)LVEDd數(shù)值低于其他三個(gè)組，治療后LVEF和6分鐘步行距離數(shù)值均高于其他三組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分析其原因如下：①抗β1AR 抗體陽(yáng)性是擴(kuò)張型心肌病患者死亡和猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，擴(kuò)張型心肌病患者如果抗β1AR 抗體陽(yáng)性，說(shuō)明體內(nèi)存在自身免疫損傷[19]。因此對(duì)于抗β1AR 抗體陽(yáng)性的擴(kuò)張型心肌病患者，使用β受體阻滯劑不僅僅是拮抗交感神經(jīng)逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)治療，同時(shí)也是進(jìn)行阻止抗體致病作用的治療[20]。②既往國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究證實(shí)，針對(duì)心衰患者使用β受體阻滯劑，其獲得的效果與使用劑量成正比，使用劑量達(dá)到目標(biāo)劑量的心衰患者效果將優(yōu)于未達(dá)到目標(biāo)劑量的患者[21]。故推測(cè)對(duì)于抗β1AR抗體陽(yáng)性的擴(kuò)張型心肌病患者，能否使用較大劑量β受體阻滯劑將明顯影響該類患者的治療效果。

本研究統(tǒng)計(jì)分析四組患者在12個(gè)月觀察期內(nèi)的累積無(wú)心衰再住院生存率、無(wú)心血管事件死亡生存率、無(wú)終點(diǎn)事件生存率，發(fā)現(xiàn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。推測(cè)在該研究中，絕大多數(shù)病例β受體阻滯劑使用到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量發(fā)生在治療后期，12個(gè)月的觀察期較短，還不能充分體現(xiàn)出高劑量β受體阻滯劑所帶來(lái)的治療效果差異。此外，推測(cè)樣本量較小也是該研究中未觀察到相關(guān)預(yù)后指標(biāo)差異性的原因之一。

綜上所述，針對(duì)抗β1AR抗體陽(yáng)性的擴(kuò)張型心肌病患者，使用富馬酸比索洛片相對(duì)于酒石酸美托洛爾片、卡維地洛、琥珀酸美托洛爾緩釋片能更好地達(dá)到目標(biāo)劑量，能更好降低LVEDd、升高LVEF并延長(zhǎng)6分鐘步行距離，其原因考慮為抗β1AR 抗體陽(yáng)性的擴(kuò)張型心肌病患者更需要使用高劑量的β受體阻滯劑，而富馬酸比索洛爾能更容易使用到目標(biāo)劑量。在12個(gè)月的觀察期內(nèi)，并未觀察到使用上述不同藥物所帶來(lái)的預(yù)后指標(biāo)差異。由于本研究納入病例數(shù)量較少且觀察時(shí)間較短，該研究結(jié)論還有待大型臨床隨機(jī)對(duì)照研究行進(jìn)一步證實(shí)。