哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)腎毒性的研究進(jìn)展

李星潔， 范亞新， 趙錦錦， 張 菁， 陳銀秋

哌拉西林-他唑巴坦是由半合成青霉素哌拉西林和β內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦組成的復(fù)方制劑，在體外對需氧和厭氧革蘭陽性菌和陰性菌均具有廣泛的抗菌活性。自1992年上市以來，該藥已成為產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌目細(xì)菌及銅綠假單胞菌引起的輕、中度感染的重要選擇藥物[1]，常作為碳青霉烯類抗菌藥物的替代藥物以減少其誘導(dǎo)多藥耐藥和真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。由于臨床常用的β內(nèi)酰胺類抗菌藥物腎毒性并不常 見[4]，人們常常關(guān)注哌拉西林-他唑巴坦的療效，而忽略了其潛在腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來哌拉西林-他唑巴坦與萬古霉素等糖肽類抗菌藥物聯(lián)合使用增加急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道日益增多，引起了廣泛的關(guān)注?，F(xiàn)就哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)腎毒性的發(fā)病機(jī)制、AKI發(fā)生率、影響因素（如聯(lián)合用藥、給藥劑量、給藥方式）等進(jìn)行闡述，為臨床治療提供參考。

1 腎毒性的發(fā)生率、發(fā)病機(jī)制和臨床特征

1.1 發(fā)生率

在中國，大約40%的AKI是由藥物毒性引起的[5]。哌拉西林-他唑巴坦并不是常見的腎毒性藥物，藥品說明書表明其引起的AKI發(fā)生率低于1%[6]。Jensen等[7]對1 200例患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在廣泛使用的過程中，哌拉西林-他唑巴坦導(dǎo)致危重癥患者腎功能恢復(fù)延遲，使用其他β內(nèi)酰胺類抗菌藥物未觀察到這種腎毒性。Hosohata等[8]對日本2004—2017年的12 964例藥物相關(guān)AKI進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，哌拉西林-他唑巴坦[報(bào)告優(yōu)勢比（ROR） 9.23，95%CI7.72～11.0]比萬古霉素（ROR6.99，95%CI5.96～8.20）和左氧氟沙星（ROR2.89，95%CI2.38～3.50）有更高的誘導(dǎo)AKI風(fēng)險(xiǎn)，提示我們重新審視哌拉西林-他唑巴坦腎毒性的 問題。

由于現(xiàn)有文獻(xiàn)中AKI的定義不統(tǒng)一以及樣本量大小不一等因素，哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)AKI的發(fā)生率差異較大，為5.4%～26.8%。目前臨床常用的AKI定義有急性透析質(zhì)量指導(dǎo)組給出的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)[危險(xiǎn)（Risk）、損傷（Injury）、衰竭（Failure）、腎功能喪失（Loss）、終末期腎?。‥SRD）標(biāo)準(zhǔn)]，急性腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)（AKIN）提出的AKIN標(biāo)準(zhǔn)和改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布的2012年KDIGO標(biāo)準(zhǔn)[9]。RIFLE標(biāo)準(zhǔn)和AKIN標(biāo)準(zhǔn)存在不同程度的漏診率[10]，KDIGO標(biāo)準(zhǔn)是以上兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的融合，對AKI的診斷靈敏度更高。腎毒性藥物如萬古霉素[11-12]、多黏菌素[13]還有專門的腎毒性定義，其標(biāo)準(zhǔn)高于以上三種。例如在一項(xiàng)哌拉西林-他唑巴坦和萬古霉素聯(lián)用的研究中，分別用RIFLE標(biāo)準(zhǔn)、AKIN標(biāo)準(zhǔn)、萬古霉素共識指南三種標(biāo)準(zhǔn)對哌拉西林-他唑巴坦導(dǎo)致的AKI風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，間歇輸注組的AKI發(fā)生率分別為33.1%、35.6%、28.1%[14]。隨著臨床對AKI認(rèn)識的深入以及KDIGO標(biāo)準(zhǔn)的普及，使用KDIGO標(biāo)準(zhǔn)對哌拉西林-他唑巴坦以及其他腎毒性藥物進(jìn)行統(tǒng)一的評估，可以保證不同藥物及試驗(yàn)間腎毒性發(fā)生率的可比性。

需要注意的是，若未進(jìn)行用藥前后監(jiān)測，哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)AKI的發(fā)生率可能會被低估。根據(jù)KDIGO等標(biāo)準(zhǔn)，血肌酐（Scr）不必大于正常值上限即可存在AKI，如Saad等[15]研究中沒有1例患者的最終估算腎小球?yàn)V過率（eGFR） 為≤60 mL?min-1?1.73 m-2，或最終Scr高于正常上限，但按KDIGO標(biāo)準(zhǔn)仍有AKI的發(fā)生。

1.2 發(fā)病機(jī)制

哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)腎毒性的機(jī)制尚不清楚。Rutter等[16]進(jìn)行了哌拉西林-他唑巴坦和氨芐西林-舒巴坦的對比研究，結(jié)果表明他唑巴坦不會導(dǎo)致AKI的發(fā)生率增加。Polderman等[17]的一項(xiàng)前瞻性觀察研究中，在內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）水平正常的情況下，哌拉西林可引起或加重ICU患者的電解質(zhì)紊亂和腎小管功能障礙。

另一個(gè)可能的機(jī)制是β內(nèi)酰胺類藥物，特別是青霉素衍生物可通過觸發(fā)急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）引 起AKI[18-20]。AIN是住院患者AKI的重要和常見原因，藥物誘導(dǎo)的AIN目前被認(rèn)為是過敏性的、導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的損傷。在給藥后藥物成分可能會被困在腎間質(zhì)中，表現(xiàn)為抗原并引發(fā)局部免疫反應(yīng)且存在腎外過敏表現(xiàn)。雖然腎活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)熱和皮疹的臨床表現(xiàn)以及外周血嗜酸粒細(xì)胞增多、嗜酸粒細(xì)胞尿和輕度蛋白尿的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)強(qiáng)烈提示診斷。組織學(xué)上，間質(zhì)性炎癥伴間質(zhì)水腫和小管炎是AIN的特征[21]。在與其他具有腎毒性抗菌藥物合用時(shí)，AIN的疊加效應(yīng)和直接的細(xì)胞壞死可能導(dǎo)致更多AKI的發(fā)生[22]。另外，第二次接觸相同或相關(guān)藥物后AIN可能復(fù) 發(fā)[23-26]，Parsels等[25]報(bào)道1例哌拉西林-他唑巴坦復(fù)發(fā)性AIN，發(fā)展為需要腎臟替代治療（RRT）的永久性腎功能障礙。由于AIN的確診依賴腎活檢，復(fù)發(fā)性AIN在臨床也并不是很容易被識別，在β內(nèi)酰胺類藥物使用普遍的情況下，這種復(fù)發(fā)性AIN的發(fā)生率可能比想象的更高。

也有一部分學(xué)者認(rèn)為這并不是真的腎毒性，Landersdorfer等[27]發(fā)現(xiàn)哌拉西林競爭性地抑制并阻止腎小管肌酐分泌的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而提高Scr導(dǎo)致假性腎毒性，而同類消除機(jī)制藥物與其合用時(shí)可能發(fā)生濃度蓄積，導(dǎo)致整體AKI發(fā)生率升高。Pais等[28]也持假陽性的看法，但在使用哌拉西林-他唑巴坦治療4 d后，大鼠腎臟切片上可見典型的管型，并觀察到腎小管擴(kuò)張和嗜堿粒細(xì)胞增多，假陽性不能完全解釋這種改變。

1.3 臨床特征

藥物誘導(dǎo)的AKI多在7 d內(nèi)發(fā)生，但目前的研究資料顯示哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)的AKI發(fā)生時(shí)間似乎更早（表1），恢復(fù)更慢[7]。以往認(rèn)為AKI是一個(gè)自限性疾病，現(xiàn)有資料表明這種腎功能的急性變化與長期的預(yù)后相關(guān)，包括進(jìn)展至慢性腎臟病、心血管疾病、持續(xù)的功能失調(diào)、甚至死亡[29]。雖然哌拉西林-他唑巴坦導(dǎo)致的AKI大部分是輕度的，且在出院時(shí)可以恢復(fù)，仍有一部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腎臟損傷，需要進(jìn)行RRT （表1）。

2 腎毒性的影響因素

2.1 藥物聯(lián)用

2.1.1 聯(lián)合糖肽類 目前臨床應(yīng)用的糖肽類抗菌藥物有萬古霉素和替考拉寧等。萬古霉素腎毒性的發(fā)生率在5%（單一治療方案）至35%（聯(lián)合治療方案）[11]。哌拉西林-他唑巴坦聯(lián)合萬古霉素是臨床較為常見的經(jīng)驗(yàn)性治療方案，早先的薈萃分析表明，這種方案與AKI發(fā)生沒有顯著相關(guān)性[22]，短程聯(lián)合治療的不良腎結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)并不大[30]。但近年來，越來越多的證據(jù)表明其具有更高的AKI風(fēng)險(xiǎn)。Contejean等[31]統(tǒng)計(jì)了VigiBase數(shù)據(jù)庫的萬古霉素聯(lián)合方案的AKI發(fā)生率，接受萬古霉素聯(lián)合哌拉西林-他唑巴坦治療的患者AKI風(fēng)險(xiǎn)增加 （ROR2.1，95%CI1.8～2.4）。最新的一項(xiàng)納入47項(xiàng)研究和56 984例患者的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，哌拉西林-他唑巴坦與萬古霉素聯(lián)合使用，AKI發(fā)生率較萬古霉素單獨(dú)用藥（OR2.05，95%CI1.17～3.46）及萬古霉素聯(lián)合美羅培南（OR1.84，95%CI1.02～3.10）或聯(lián)合頭孢吡肟（OR1.80，95%CI1.13～2.77）更高[32]。

替考拉寧與萬古霉素有相仿的化學(xué)結(jié)構(gòu)，腎毒性的報(bào)道并不多見。有研究表明哌拉西林-他唑巴坦與其聯(lián)用也有更高的AKI風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生率為11.7%[33]。也有研究對比替考拉寧與哌拉西林-他唑巴坦或其他抗假單胞菌藥物聯(lián)用時(shí)的AKI發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。

2.1.2 聯(lián)合氨基糖苷類 氨基糖苷類也是常見的腎毒性藥物，哌拉西林-他唑巴坦與氨基糖苷類聯(lián)用的安全性評價(jià)資料相對較少。Zengin等[35]對哌拉西林-他唑巴坦單藥及與聯(lián)合阿米卡星治療進(jìn)行比較，兩組的Ccr、尿素氮、最高和最低鉀離子濃度的幾項(xiàng)指標(biāo)中位數(shù)對比無差異。而在Saad等[15]的研究中，哌拉西林-他唑巴坦與氨基糖苷類聯(lián)用的AKI發(fā)生率較萬古霉素與氨基糖苷類聯(lián)用更高（OR2.34，95%CI1.63～3.38）。

2.2 給藥劑量

通常情況下，腎毒性的發(fā)生與給藥劑量呈正相關(guān)。Karino等[36]對哌拉西林-他唑巴坦暴露后腎毒性組與無腎毒性組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)腎毒性組腎臟總清除率下降20%，藥物半衰期延長1.5倍，在腎臟中哌拉西林-他唑巴坦的量導(dǎo)致了腎毒性的出現(xiàn)。Morimoto等[37]將57例腎功能受損患者（Ccr 10～40 mL/min）進(jìn)行分組（2.25 g 每8小時(shí)1次；2.25 g 每6小時(shí)1次；4.5 g 每12小時(shí)1次；4.5 g 每8小時(shí)1次/8 h），即使給藥頻次降低，較高的哌拉西林-他唑巴坦劑量（4.5 g）仍是腎功能下降的原因。

相反的是，藥物誘導(dǎo)的AIN為免疫反應(yīng)，藥物劑量與發(fā)病率之間缺乏相關(guān)性[21]。Mousavi 等[10]的研究表明哌拉西林-他唑巴坦4.5 g給藥方案（P=0.903）或總?cè)談┝浚?3.5 g（P=0.301）與AKI風(fēng)險(xiǎn)顯著升高無關(guān)。Mcdonald等[38]在治療藥物監(jiān)測（TDM）指導(dǎo)下，應(yīng)用高于推薦劑量治療的患者沒有發(fā)現(xiàn)額外的腎毒性，但該研究中腎毒性以是否需RRT進(jìn)行定義，標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)高于常用的AKI標(biāo)準(zhǔn)。

給藥劑量與腎毒性相關(guān)的結(jié)論與AIN的機(jī)制相悖，是否能用哌拉西林-他唑巴坦對腎小管有直接的損傷作用來解釋需要更多的研究來證實(shí)。

2.3 不同給藥方式

在危重癥患者中，推薦延長或持續(xù)輸注β內(nèi)酰胺類藥物來提高臨床治愈率[39]。研究表明延長輸注并不增加β內(nèi)酰胺類藥物發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)[40]。 在Lau等[41]的隨機(jī)開放對照研究中，哌拉西林-他唑巴坦持續(xù)輸注與間歇輸注的不良事件類型和嚴(yán)重程度相似。Mccormick等[42]的研究中，持續(xù)輸注與間歇輸注的AKI發(fā)生率分別為9% 和 11%（P=0.637）。在與萬古霉素聯(lián)用的研究中也有相同的結(jié)論，延長輸注與間歇輸注AKI發(fā)生率相似（按RIFLE標(biāo)準(zhǔn)和AKIN標(biāo)準(zhǔn)：17%～18%）[10]。另一項(xiàng)研究中延長輸注組和間歇輸注組的AKI發(fā)生率則分別為32.5%和33.1%[14]。

3 腎毒性的生物標(biāo)志物指標(biāo)

目前AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)均基于Scr和/或尿量的改變，但這些指標(biāo)很難做到早期發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確評價(jià)腎臟損傷，新的早期、靈敏、可靠的腎臟損傷標(biāo)志物是未來的發(fā)展方向。胱抑素C、微量白蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、腎損傷分子-1、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、白細(xì)胞介素18 等均是有前景的AKI生物標(biāo)志物[43]。也有研究表明，發(fā)生AKI的患者，暴露于哌拉西林-他唑巴坦當(dāng)天的尿金屬蛋白酶-2組織抑制劑和尿胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7水平明顯增加[44-45]。

4 總結(jié)

綜上所述，目前的研究表明哌拉西林-他唑巴坦可能具有潛在的腎毒性，但幾乎所有的研究都是回顧性研究，很多研究的樣本量較小，其腎毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素等存在爭議，需要更多的前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)這些問題。針對研究中發(fā)現(xiàn)的哌拉西林-他唑巴坦有更早的誘導(dǎo)AKI發(fā)生時(shí)間和更慢的恢復(fù)時(shí)間，在使用時(shí)可以考慮常規(guī)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在用藥后48 h以及每周進(jìn)行2～3次常規(guī)監(jiān)測Scr，盡早發(fā)現(xiàn)AKI，并根據(jù)AKI的類型、程度進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)，如水化、停藥或更換可替代的治療藥物（如表1所示對比藥物）等，延緩及避免進(jìn)一步的AKI進(jìn)展。

表1 哌拉西林-他唑巴坦單藥及聯(lián)合用藥AKI發(fā)生率及特征

近年來，雖然國際上有各種新型β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的上市，但在中國，考慮可及性、經(jīng)濟(jì)性、有效性，以及遏制細(xì)菌耐藥的抗菌藥物策略等各種因素，哌拉西林-他唑巴坦仍有其重要的地位。隨著人們對AKI認(rèn)識的深入，以及新的AKI定義在臨床的應(yīng)用，哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)的腎毒性應(yīng)該得到更多的關(guān)注和重視，早期識別、早期干預(yù)，從而降低醫(yī)源性腎損傷，促進(jìn)合理 用藥。