麝香保心丸治療冠心病心絞痛并輕中度焦慮抑郁狀態(tài)患者療效觀察

李昱璋，歐雅莉，張雅楠，金 超，龔 山，余國龍,2

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長沙 410008；2.中醫(yī)肝藏象湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖南 長沙 410008)

近年來,我國冠心病發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。2019年中國心血管健康與疾病報(bào)告表明≥15歲城市居民冠心病患病率為1.23%、農(nóng)村居民為0.81%，冠心病現(xiàn)患患者高達(dá)1 100萬，且冠心病病死率繼續(xù)攀升，故冠心病防治現(xiàn)狀不容樂觀[1]。多項(xiàng)研究表明焦慮和抑郁與冠心病發(fā)生、發(fā)展與預(yù)后密切相關(guān)，冠心病患者并發(fā)焦慮、抑郁發(fā)生率分別高為26.1%～69.18%，28.68%～73.29%[2-4]；焦慮抑郁可使冠心病發(fā)生率增加50%，心肌梗死發(fā)生率增加35%，心源性死亡概率亦顯著增加[5-6]。2014年美國心血管學(xué)會(huì)發(fā)表聲明強(qiáng)調(diào)焦慮抑郁是冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因子，呼吁對(duì)冠心病患者進(jìn)行焦慮抑郁評(píng)估，冠心病患者并焦慮抑郁應(yīng)當(dāng)同步診治[7]。中醫(yī)學(xué)堅(jiān)持整體醫(yī)學(xué)觀，主張“心主血脈、心主神明”雙心醫(yī)學(xué)觀。目前研究已經(jīng)充分證實(shí)麝香保心丸治療冠心病的療效[8]。而且麝香保心丸治療心臟神經(jīng)官能癥可顯著改善患者焦慮和抑郁狀態(tài)[9-10]。由此，推測麝香保心丸對(duì)冠心病心絞痛并焦慮抑郁狀態(tài)雙心疾病患者有獨(dú)特的療效。本研究采用隨機(jī)、對(duì)照方法，觀察麝香保心丸治療冠心病心絞痛并輕中度焦慮抑郁狀態(tài)患者療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn) ①冠脈造影至少一支冠脈狹窄>50%；②近4周有穩(wěn)定型/不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作，診斷符合2013歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南[11]和2007年中國《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[12]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③廣泛焦慮問卷7 項(xiàng)(GAD-7)評(píng)分5～14分，患者健康問卷-9項(xiàng)(PHQ-9)評(píng)分5～14分，輕、中度焦慮抑郁狀態(tài)符合美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)第5版《精神病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[13]診斷標(biāo)準(zhǔn)；④秉持自愿原則參與研究，簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 急性心肌梗死患者，嚴(yán)重心、腦、腎、肝等器質(zhì)性疾病患者，精神病和嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或已接受焦慮或抑郁藥物治療者。

1.3一般資料 收集2019年8月—2020年7月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心內(nèi)科確診為冠心病心絞痛并輕中度焦慮抑郁狀態(tài)患者240例，其中男100例，女140例。采用隨機(jī)數(shù)字表將240例患者分為治療組和對(duì)照組各120例，采用自制一般人口學(xué)資料表，收集患者包括年齡、性別、病程、既往病史、診治過程等資料。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)科研倫理審查通過(201802022)。

1.4治療方法 2組均按照2013歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南[11]和2007年中國《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[12]給予抗血小板、ACEI類藥物、調(diào)脂、抗缺血等冠心病常規(guī)藥物治療，同時(shí)聯(lián)合認(rèn)知行為治療和坦度螺酮[住友制藥(蘇州)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140020]口服(10 mg，每日3次)。治療組加服麝香保心丸(組成:人工麝香、蘇合香脂、蟾酥、人工牛黃、人參提取物、肉桂、合成冰片,由上海和黃藥業(yè)提供,生產(chǎn)批號(hào)：180177),每次2丸,每日3次。對(duì)照組加服麝香保心丸安慰劑(由上海和黃藥業(yè)提供,生產(chǎn)批號(hào)：170299)，每次2丸,每日3次。2組治療療程均為3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1心絞痛情況 記錄2組患者治療前后每周心絞痛發(fā)作次數(shù)及加拿大心絞痛 CCSC分級(jí)(Ⅰ～Ⅳ級(jí))[11]。

1.5.2舌下含服硝酸甘油每周用量 記錄2組患者治療前后舌下含服硝酸甘油每周用量。

1.5.3平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 治療前后行次極量平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),記錄2組患者運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽性率、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)心絞痛發(fā)生率、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、心率恢復(fù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)后2 min ST段壓低≥1 mm導(dǎo)聯(lián)數(shù)及其ST段壓低總和(∑ST)。

1.5.4焦慮抑郁癥狀 采用GAD-7中文版[14]評(píng)估廣泛性焦慮癥狀程度，共7個(gè)條目，采用0(完全不會(huì))～3(幾乎每天)級(jí)評(píng)分，總分范圍0～21分。采用PHQ-9中文版[15]評(píng)估抑郁癥狀程度，共9個(gè)條目，采用0(完全不會(huì))～3(幾乎每天)級(jí)評(píng)分，總分范圍0～27分。

1.5.5心血管不良事件 每月門診隨訪，觀察患者有無急性心肌梗死、住院、冠脈介入或搭橋術(shù)及心性死亡、全因死亡等心血管不良事件發(fā)生。

2 結(jié) 果

2.12組研究完成情況 在治療期間，治療組2例心絞痛癥狀無緩解接受冠脈介入治療，3例要求退出試驗(yàn)，試驗(yàn)完成率95.83%(115/120)；對(duì)照組1例發(fā)生急性心肌梗死，3例心絞痛癥狀無緩解接受冠脈介入治療，3例要求退出試驗(yàn)，試驗(yàn)完成率94.16%(113/120)。2組完成試驗(yàn)患者性別、年齡、病程、疾病構(gòu)成比和冠心病主要高危因素等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組冠心病心絞痛并輕中度焦慮抑郁狀態(tài)患者一般資料比較

2.22組治療前后心絞痛發(fā)作、硝酸甘油用量情況比較 2組患者治療前心絞痛每周發(fā)作頻率、舌下含服硝酸甘油每周用量、心絞痛CCSC分級(jí)情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前比較，2組治療后心絞痛每周發(fā)作頻率降低，舌下含服硝酸甘油每周用量減少，心絞痛CCSC分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)者比例增加，Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)者比例減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；治療組治療后心絞痛每周發(fā)作頻率低于對(duì)照組，舌下含服硝酸甘油每周用量少于對(duì)照組，心絞痛CCSC分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)者比例高于對(duì)照組，Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)者比例低于對(duì)照組，心絞痛CCSC分級(jí)改善至少1級(jí)者百分率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組冠心病心絞痛并輕中度焦慮抑郁狀態(tài)患者治療前后心絞痛發(fā)作情況及硝酸甘油用量比較

2.32組治療前后平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)指標(biāo)比較 2組治療前運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前比較，2組治療后運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)各指標(biāo)均明顯改善(P均<0.05)，且治療組治療后各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組冠心病心絞痛并輕中度焦慮抑郁狀態(tài)患者治療前后平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)指標(biāo)比較

2.42組治療前后GAD-7與PHQ-9評(píng)分比較 2組治療前 GAD-7、PHQ-9評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前比較，2組治療后GAD-7與PHQ-9評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且治療組治療后GAD-7與PHQ-9評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組冠心病心絞痛并輕中度焦慮抑郁狀態(tài)患者治療前后GAD-7與PHQ-9評(píng)分比較分)

2.52組治療后心血管不良事件比較 在隨訪期間，治療組2例因心絞痛癥狀無緩解接受冠脈介入治療，心血管不良事件發(fā)生率為1.71%(2/117)，對(duì)照組1例發(fā)生急性心肌梗死、3例心絞痛癥狀無緩解接受冠脈介入治療，心血管不良事件發(fā)生率為3.42%(4/117)，2組心血管不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1.56，P>0.05)。

3 討 論

坦度螺酮是5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，主要通過選擇性激動(dòng)腦內(nèi)廣泛分布的 5-HT1A受體，抑制5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)而發(fā)揮抗焦慮作用，同時(shí)還使5-HT1A受體產(chǎn)生顯著性向下調(diào)節(jié),從而產(chǎn)生抗抑郁作用[16-17]。坦度螺酮對(duì)焦慮抑郁療效肯定，且安全性良好，多個(gè)國內(nèi)指南推薦其治療綜合醫(yī)院患者焦慮抑郁[18-19]。

麝香保心丸成分有蘇合香、牛黃、麝香、人參、肉桂、冰片、牛黃及蟾酥，是一種純中藥制劑。成分中麝香、蘇合香、蟾酥等有芳香開竅、理氣散結(jié)作用;人參有益氣扶正、培元固本功效,從而達(dá)到通補(bǔ)兼施、標(biāo)本同治的效果。麝香保心丸對(duì)冠心病心絞痛治療機(jī)制已得到基礎(chǔ)與臨床研究充分證實(shí)?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究顯示麝香保心丸中的人參總皂甙、蘇合香脂和冰片可增加心肌耐缺氧力，可降低心肌耗氧量和增加冠脈流量；蟾酥、牛黃可增強(qiáng)心肌收縮力；麝香能降低血壓與心率，從而降低耗氧，并能非特異性地對(duì)抗異丙腎上腺素對(duì)心肌的興奮作用；肉桂則能增加冠脈血流量[8，20]。麝香保心丸還可促進(jìn)缺血心肌的血管新生，抑制動(dòng)脈硬化斑塊的血管新生，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊趨向穩(wěn)定并改善心肌缺血[21]。2012年的一項(xiàng)meta分析顯示，對(duì)常規(guī)抗心絞痛治療效果不滿意的患者，加用麝香保心丸治療，能顯著減少冠心病心絞痛發(fā)作[22]。多項(xiàng)臨床研究表明麝香保心丸除了能改善冠心病心絞痛外，還能減少患者硝酸甘油日耗量，顯著改善靜息心電圖、心電圖負(fù)荷試驗(yàn)ST段壓低水平[8，23]。

本研究采用隨機(jī)、單盲方法觀察麝香保心丸對(duì)冠心病心絞痛并焦慮抑郁狀態(tài)雙心疾病患者療效，2組均接受冠心病常規(guī)藥物聯(lián)合認(rèn)知行為治療和抗焦慮抑郁藥物坦度螺酮治療，臨床觀察指標(biāo)選擇較為客觀的每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、舌下含服硝酸甘油每周用量和心絞痛CCSC分級(jí)，同時(shí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)，上述指標(biāo)難以被觀察者的主觀干擾而影響其結(jié)果客觀性。焦慮抑郁癥狀評(píng)估采用GAD-7、PHQ-9自評(píng)量表，兩量表因其簡潔和對(duì)焦慮抑郁診斷敏感性與特異性可靠，被國內(nèi)外推薦應(yīng)用于綜合醫(yī)院、特別是綜合醫(yī)院心內(nèi)科對(duì)患者焦慮抑郁診斷與療效評(píng)估[18-19]。

本研究結(jié)果表明，對(duì)冠心病心絞痛并輕中度焦慮抑郁狀態(tài)患者加用麝香保心丸治療可進(jìn)一步增強(qiáng)冠心病心絞痛治療療效，減少每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、舌下含服硝酸甘油每周用量，降低心絞痛CCSC分級(jí)級(jí)別，改善患者運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)各指標(biāo)。與此同時(shí)，麝香保心丸還可進(jìn)一步改善患者并有的焦慮抑郁狀態(tài)。推測其機(jī)制：①麝香保心丸進(jìn)一步改善患者心絞痛癥狀，患者心絞痛癥狀好轉(zhuǎn)有助于緩解焦慮抑郁癥狀；②麝香保心丸對(duì)神經(jīng)情緒具有一定的直接調(diào)節(jié)效應(yīng)。本研究結(jié)果顯示2組心血管不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究觀察時(shí)間偏短、病例數(shù)較少相關(guān)。

本研究是國內(nèi)首次對(duì)祖國醫(yī)藥經(jīng)典藥品麝香保心丸對(duì)冠心病心絞痛并焦慮和抑郁狀態(tài)雙心疾病患者療效進(jìn)行評(píng)估，為中醫(yī)藥治療雙心疾病提供了臨床佐證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。