茯苓四逆湯加減治療中晚期肝癌臨床觀察*

劉 瑩，李澤鵬，2△，周曉玲，陳 峭，李 燦，余靜芳，宋征福，寧碧泉，朱昱豪，張 悅，韋宛華

1 廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院,廣西 柳州 545000；2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌每年有超過85 萬的新發(fā)病例及81 萬的死亡人數(shù)［1］。目前，原發(fā)性肝癌是我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因［2-3］。外科手術(shù)切除是肝癌根治性治療的首選方法，主要用于肝功能儲備良好的早期肝癌患者，然而由于我國肝癌患者初診時(shí)常為中晚期，加之肝硬化、肝功能耐受不良等因素，僅有約15%患者可耐受外科手術(shù)切除治療［4］。目前治療中晚期肝癌的方法包括，姑息性治療手段肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、放射治療、全身系統(tǒng)治療等，然而總體療效并不理想［5］。近些年，筆者基于溫陽化氣法使用茯苓四逆湯加減治療中晚期肝癌患者，并取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2016年1月至2018年12月在廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院消化內(nèi)科就診的中晚期原發(fā)性肝癌患者126 例，采用回顧性分析的方法，按照患者接受的治療方式分為介入組51 例、中藥組33 例和聯(lián)合組42 例。介入組中男45 例，女6 例；平均年齡（47.66±6.89）歲；Child-Pugh分級：A級34 例，B 級17 例；巴 塞 羅 那（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期：B期35例，C期16例；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）評分：0～1 分32 例，2 分19例；腫瘤直徑平均（6.38±2.19）cm。中藥組中男29 例，女4 例；平均年齡（42.28±5.08）歲；Child-Pugh 分級：A 級23 例，B 級10 例；BCLC 分期：B 期23例，C 期10 例；ECOG 評分：0～1 分19 例，2 分14 例；腫瘤直徑平均（7.08±1.57）cm。聯(lián)合組中男37例，女5 例；平均年齡（46.13±6.08）歲；Child-Pugh 分級：A 級29 例，B 級13 例；BCLC 分期：B 期30例，C 期12 例；ECOG 評分：0～1 分26 例，2 分16 例；腫瘤直徑平均（6.02±2.66）cm。3 組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，且為初次診斷者；2）年齡18～75 歲；3）腫瘤分期屬于BCLCB 或C 期者；3）肝功能分級為Child-Pugh A 或B 級者；4）ECOG 評分0～2 分者；5）無門靜脈、腔靜脈或膽管癌栓者；6）預(yù)期生存時(shí)間＞3個(gè)月者；7）治療前1個(gè)月未行任何抗腫瘤治療者；8）本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）接受中藥治療者，治療期間用藥間斷或不規(guī)范者；2）同期行其他手術(shù)治療或使用其他抗腫瘤藥物者；3）合并不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾病、未控制的感染或合并其他惡性腫瘤者。

1.4 治療方法介入組給予單純TACE 術(shù)治療，中藥組給予中藥茯苓四逆湯加減治療，聯(lián)合組給予中藥聯(lián)合TACE治療。3組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4.1 TACE 術(shù) 采用改良Seldinger 穿刺技術(shù)行右側(cè)股動脈穿刺，引入5F 的Yashiro 導(dǎo)管（TERUMO，Japan）或RH 肝管（TERUMO，Japan）固定于腹腔干行診斷性血管造影，明確腫瘤位置、大小、數(shù)目及染色情況，同時(shí)觀察有無門靜脈瘤栓及肝動-靜脈瘺等。如果沒有明確腫瘤供血動脈，必要時(shí)進(jìn)行腸系膜上動脈、雙側(cè)膈下動脈、胸廓內(nèi)動脈及腎上腺動脈造影以明確動脈供血。然后引入微導(dǎo)管超選擇到腫瘤供血動脈。將100 mg奧沙利鉑注射液（江蘇奧賽康藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20064296，規(guī)格：50 mg/支）用5%葡萄糖液稀釋至200 mL，通過微導(dǎo)管進(jìn)行肝動脈化療灌注。然后將10～20 mg表柔比星（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H201233260，規(guī)格：10 mg/支）與5～15 mL 超液化碘油（罌粟乙碘油注射液，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163348，規(guī)格：10 mL/支）采用“油包水”技術(shù)充分混合成乳劑，X 線透視下通過微導(dǎo)管緩慢推注，直至腫瘤的靶血管血流明顯減緩時(shí)暫停注射，然后緩慢注入聚乙烯醇顆粒顆粒（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：微球粒徑300～500 μm），直至靶血管血流中斷或腫瘤染色消失為止。介入術(shù)后常規(guī)右下肢制動12 h，同時(shí)給予護(hù)肝、補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛等對癥治療。

1.4.2 茯苓四逆湯 茯苓四逆湯加減方藥物組成：茯苓30～40 g，黨參10～15 g，甘草10～15 g，干姜8～12 g，附子（先煎）10～15 g。水煎分早晚服用，每日1劑。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 根據(jù)實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的修訂標(biāo)準(zhǔn)［5］（mRECIST）評估臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：CT 或MRI 顯示所有目標(biāo)病灶內(nèi)動脈期無增強(qiáng)顯影；部分緩解（patial response，PR）：目標(biāo)病灶（動脈期增強(qiáng)影）的直徑總和減少30%；進(jìn)展（progressive disease，PD）：目標(biāo)病灶（動脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（stable disease，SD）：目標(biāo)病灶（動脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)到PD。

客觀緩解率（%）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.5.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 檢測患者血清功能指標(biāo)［谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT），谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST），總膽紅素（total bilirubin，TBIL）］，白蛋白（albumin，ALB），凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT），甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級資料比較，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效介入組CR 8 例，PR 28 例，SD 10例，PD 5 例，客觀緩解率70.59%（36/51）；中藥組CR 1 例，PR 8 例，SD 12 例，PD 12 例，客觀緩解率27.28%（9/33）；聯(lián)合組CR 8 例，PR 26 例，SD 6 例，PD 2例，客觀緩解率80.95%（34/42）?？陀^緩解率介入組、聯(lián)合組高于中藥組（P＜0.05）；介入組與聯(lián)合組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療后聯(lián)合組ALT、AST、TBIL及PT水平較治療前明顯下降（P＜0.05），介入組和中藥組ALT、TBIL明顯下降（P＜0.05）。治療后，上述指標(biāo)聯(lián)合組均低于介入組（P＜0.05），TBIL 水平中藥組低于介入組（P＜0.05）。見表1。

表1 3組治療前后肝功能指標(biāo)及凝血酶原水平比較（±s）

表1 3組治療前后肝功能指標(biāo)及凝血酶原水平比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與介入組治療后比較，P＜0.05；#表示與中藥組治療后比較，P＜0.05

組別介入組中藥組聯(lián)合組例數(shù)51 33 42時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）50.63±6.81 45.85±3.94*53.87±7.72 48.42±13.92 56.87±5.72 32.92±5.52*#AST（U/L）51.82±8.82 49.62±13.18 55.76±9.61 44.49±11.18 53.99±10.61 32.59±8.66*#ALB（g/L）31.83±2.63 35.84±2.08 32.77±1.91 35.37±4.81 31.77±2.71 37.82±4.64 TBIL（mmol/L）34.63±9.85 31.59±10.56*33.06±7.99 30.09±10.68△*#33.26±8.55 25.92±5.98*#PT（s）18.07±3.23 15.35±1.38 17.21±3.08 16.86±4.68 18.35±2.78 13.88±1.44*#

2.3 T 淋巴細(xì)胞亞群水平治療后中藥組CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前明顯升高（P＜0.05），且明顯高于介入組治療后（P＜0.05）。治療后聯(lián)合組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前明顯升高（P＜0.05）。治療后聯(lián)合組CD3+、CD4+水平均高于介入組及中藥組（P＜0.05）；CD4+/CD8+值聯(lián)合組與介入組相比明顯升高（P＜0.05），與中藥組并無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

表2 3組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s）

表2 3組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與介入組治療后比較，P＜0.05；#表示與中藥組治療后比較，P＜0.05

組別介入組中藥組聯(lián)合組例數(shù)51 33 42時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后CD3+（%）60.7±5.61 66.9±10.22 59.9±6.88 67.9±10.21 60.3±5.11 78.9±9.28*△#CD4+（%）21.9±6.23 23.5±6.04 22.1±5.91 34.2±7.57*△21.8±6.54 39.9±8.24*△#CD8+（%）18.9±5.73 22.8±5.44 19.8±4.99 21.6±6.71 19.5±5.91 23.7±5.84 CD4+/CD8+1.15±1.21 1.05±0.75 1.11±1.30 1.62±0.95*△1.12±1.94 1.71±0.32*△

3 討論

肝癌屬于中醫(yī)學(xué)中“肝積”“癥瘕”“積聚”等范疇。關(guān)于其病因病機(jī)的描述，《靈樞·百病始生》篇言：“積之始生，得寒乃成，厥乃成積?！薄峨y經(jīng)·五十五》載：“積者，陰氣也，其始發(fā)有常處，其痛不離其部，上下有所終始，左右有所窮處?！薄吨T病源候論》云：“積聚者，由寒氣在內(nèi)所生也。”沈金鰲在《雜病源流犀燭》中指出：“積聚癥瘕痃癖，因寒而痰與血食凝結(jié)病也?！庇纱丝梢?，寒凝氣滯，陰邪不化是肝癌發(fā)病之根本。目前普遍認(rèn)為肝癌乃“本虛標(biāo)實(shí)”之證，隨著疾病的進(jìn)展，患者正氣漸虛、邪氣愈實(shí)，而“正虛邪實(shí)”的本質(zhì)實(shí)則是“陽消陰長”的過程?；诟伟┑捏w質(zhì)研究表明，陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)是肝癌人群中最常見的兩種體質(zhì)類型［6-10］，這也客觀反映出陽氣不足是肝癌患者普遍存在的病理特點(diǎn)。故而溫陽法可作為治療肝癌的重要思路。茯苓四逆湯源自于《傷寒論》，是溫陽化氣的代表方劑。方中附子、干姜溫陽散寒；黨參、茯苓益氣健脾；炙甘草調(diào)和諸藥兼制約附子毒性，同時(shí)能使附子、干姜的溫陽作用溫和且持久。故臨床上我們選用茯苓四逆湯加減治療中晚期肝癌，并觀察到較多患者的生活治療得以改善，同時(shí)生存時(shí)間明顯延長。

本研究結(jié)果表明，用mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤療效評價(jià)時(shí)，單純中藥治療的效果明顯差于介入組和聯(lián)合治療組，且聯(lián)合組與介入組間比較無明顯差異，這似乎意味著茯苓四逆湯加減對中晚期肝癌并無明顯治療作用。在解釋這個(gè)結(jié)果的時(shí)候，我們要考慮以下兩個(gè)問題：療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是否合適？觀察的療程對于結(jié)果分析是否有影響？首先，TACE 治療的療效機(jī)制主要是基于減少肝動脈腫瘤供血血管的栓塞，從而控制腫瘤的生長。mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)是以腫瘤血管生成和密度改變?yōu)榛A(chǔ)的療效評估標(biāo)準(zhǔn)［11］，在評估肝癌經(jīng)TACE 治療的療效時(shí)具有明顯優(yōu)勢。有學(xué)者［12］發(fā)現(xiàn)，溫陽中藥四逆湯可以改善荷瘤小鼠的免疫狀態(tài)，且多項(xiàng)研究均表明腫瘤微環(huán)境，尤其是腫瘤免疫微環(huán)境，對于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)歸具有重要作用［13-14］。肝癌患者通常伴有不同程度的肝功能損傷和免疫抑制狀態(tài)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合茯苓四逆湯治療的中晚期肝癌患者的肝功能狀態(tài)及機(jī)體的免疫狀態(tài)有明顯的改善，因此我們猜測茯苓四逆湯作為溫陽化氣法的代表方劑，可能具有改善人體微環(huán)境或者改善機(jī)體免疫狀態(tài)的作用，而并不是基于控制血管生成來達(dá)到治療目的。所以，當(dāng)我們用mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)作為療效評價(jià)指標(biāo)時(shí)，可能會出現(xiàn)陰性的結(jié)果，換用基于免疫療效評價(jià)的irRC（immune-related response criteria）標(biāo)準(zhǔn)［15］進(jìn)行評價(jià)則可能會有不同的結(jié)果。其次，肝癌治療的重要目標(biāo)之一是延長患者的生存時(shí)間，本研究僅僅是基于3 個(gè)月的時(shí)間節(jié)點(diǎn)來判斷抗腫瘤的療效，雖然可以判斷短時(shí)間內(nèi)原位腫瘤的生長情況，但卻不能反映腫瘤患者的長期生存狀態(tài)。隨著時(shí)間的延長，經(jīng)過TACE 治療后碘油的沉積逐漸減少，加上新生腫瘤血管的形成很容易導(dǎo)致腫瘤再次進(jìn)展，而且更難以控制，但中藥的作用是持續(xù)而長期的。故而需要長期的隨訪去證實(shí)溫陽化氣法對中晚期肝癌患者的長期生存的影響，以及聯(lián)合TACE 治療是否具有協(xié)同作用。除此之外，鑒于本研究中樣本量有限，進(jìn)一步的研究需要考慮擴(kuò)大觀察的樣本量，對于解釋溫陽化氣法的治療作用更具有說服力。

綜上所述，基于溫陽化氣法采用茯苓四逆湯加減可有效改善中晚期肝癌患者的肝功能和免疫功能，然而其抗腫瘤作用的療效評價(jià)需要進(jìn)一步研究，可考慮換用更合適的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、更長期的隨訪及擴(kuò)大樣本量去證實(shí)。