土藤草湯對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效及炎性因子的影響*

瞿 龍，張桂香，王文哲

唐山市第二醫(yī)院，河北 唐山 063000

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是多種因素共同作用導(dǎo)致的關(guān)節(jié)軟骨退化、關(guān)節(jié)間隙狹窄及邊緣骨贅形成的進(jìn)行性滑膜炎癥，關(guān)節(jié)部位的紅、腫、熱、痛是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與喪失勞動(dòng)力的主要原因［1］。歐洲有關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)［2］顯示，到2030 年美國(guó)及歐洲人群KOA 發(fā)病率可能會(huì)達(dá)到總?cè)丝诘?/5。而我國(guó)有關(guān)資料顯示，KOA 的發(fā)病率具有年齡上的差異，18～44 歲年齡KOA 發(fā)病率為7.6%，45～64 歲人群的發(fā)病率達(dá)29.8%，65 歲以上人群發(fā)病率更是高達(dá)50%以上，同時(shí)具有較高的致殘率，成為影響我國(guó)人群健康的重要危險(xiǎn)因素［3-4］。骨關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“骨痹”范疇，其病因與發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，免疫反應(yīng)學(xué)說(shuō)、基質(zhì)金屬蛋白酶學(xué)說(shuō)、細(xì)胞因子學(xué)說(shuō)等是目前關(guān)于KOA 發(fā)病機(jī)制的主要學(xué)說(shuō)［5-7］。文獻(xiàn)報(bào)道，在骨關(guān)節(jié)炎患者的血清及關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）顯著增加［8］。白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）可通過(guò)刺激骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨細(xì)胞分泌血管生長(zhǎng)因子進(jìn)而促進(jìn)軟骨血管化的過(guò)程［9］。本研究觀察土藤草湯治療KOA 的臨床療效并分析其對(duì)相關(guān)炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年至1月至2019年6月在唐山市第二醫(yī)院就診的124例KOA患者，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組62例。觀察組中男33例，女29例；平均年齡（59.07±9.29）歲；平 均 體 質(zhì) 指 數(shù)（22.98±4.20）kg/m2；平 均 病 程（3.62±1.28）年；單膝37例，雙膝25例。對(duì)照組中男30例，女32例；平均年齡（58.36±10.22）歲；平均 體 質(zhì) 指 數(shù)（23.33±4.57）kg/m2；平 均 病 程（3.55±1.04）年；單膝40 例，雙膝22 例。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合KOA中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［10-11］者；2）年齡40～80歲；3）膝關(guān)節(jié)影像學(xué)診斷為Ⅰ～Ⅲ級(jí)者；4）近1 年內(nèi)無(wú)非甾體抗炎藥用藥史者；5）本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者及家屬已簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）合并心血管、惡性腫瘤、消化系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；2）合并痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、半月板損傷及骨關(guān)節(jié)感染等疾病者；3）有用藥過(guò)敏史者；4）依從性較差，存在認(rèn)知功能障礙者；5）臨床資料不全者。

1.4 治療方法對(duì)照組：氨基葡萄糖膠囊（武漢東康源科技有限公司，批號(hào)：9067-32-7，規(guī)格：1 g/支）每次2粒，每日3次，口服；玻璃酸鈉（北京葡立藥業(yè)有限公司，批號(hào)：12021978，規(guī)格：0.24 g/粒），每周1 次關(guān)節(jié)腔注射治療，每次2 mL。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予土藤草湯加減治療，藥物組成：土茯苓30 g，忍冬藤30 g，紅藤10 g，黃柏10 g，金錢草10 g，沒藥15 g，白芷10 g。每日1劑，水煎分服。連續(xù)用藥6周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：疼痛、關(guān)節(jié)腫脹及晨僵等主要臨床癥狀消失，日常生活無(wú)影響，WOMAC 積分減少≥95%。有效：部分臨床癥狀得以緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，但不直接影響生活，WOMAC 積分減少30%～69%。無(wú)效：臨床癥狀及關(guān)節(jié)活動(dòng)度無(wú)改善甚至病情加重，WOMAC 積分減少＜30%。

1.5.2 Lequesne 指數(shù) 采用Lequesne 指數(shù)對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表共包括運(yùn)動(dòng)痛、壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等6 項(xiàng)內(nèi)容，總分范圍為0～24分，分?jǐn)?shù)越高表示關(guān)節(jié)炎越嚴(yán)重。

1.5.3 炎癥因子 抽取患者靜脈血5 mL，離心分離血清，保存在-30℃的冰箱中待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）含量、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）含量、基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）陽(yáng)性表達(dá)率、超氧化超歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，采用放射免疫法檢測(cè)VEGF 含量，試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.5.4 不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組痊愈30例，顯效12例，有效18 例，無(wú)效2 例，總有效率96.77%（60/62）；對(duì)照組痊愈20例，顯效15例，有效16例，無(wú)效11例，總有效率82.26%（51/62）。觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 Lequesne 指數(shù)治療后，兩組休息痛、運(yùn)動(dòng)痛、壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、行走痛及總評(píng)分較治療前均降低（P＜0.05），且觀察組降低幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后Lequesne指數(shù)比較（±s） 分

表1 兩組治療前后Lequesne指數(shù)比較（±s） 分

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)62 62時(shí)間治療前治療后治療前治療后休息痛1.52±0.44 0.62±0.27#*1.50±0.51 1.02±0.42#運(yùn)動(dòng)痛1.69±0.42 0.62±0.27#*1.74±0.36 1.14±0.47#壓痛1.64±0.40 0.70±0.28#*1.66±0.45 1.17±0.31#關(guān)節(jié)腫脹1.60±0.47 0.31±0.08#*1.54±0.38 0.94±0.36#晨僵1.65±0.50 0.43±0.17#*1.62±0.45 0.92±0.32#行走痛2.80±0.93 0.89±0.58#*2.74±1.02 1.59±0.62#總評(píng)分8.63±2.51 3.58±1.37#*8.51±2.34 6.25±1.82#

2.3 IL-1β、VEGF 含量及MMP-1 陽(yáng)性表達(dá)率治療后，兩組IL-1β、VEGF 含量及MMP-1 陽(yáng)性表達(dá)率均有所下降（P＜0.05），且觀察組下降幅度顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后IL-1β、VEGF含量及MMP-1陽(yáng)性表達(dá)率比較（±s）

表2 兩組治療前后IL-1β、VEGF含量及MMP-1陽(yáng)性表達(dá)率比較（±s）

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)62 62時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-1β（pg/mL）122.57±11.06 65.96±7.14#*123.24±10.76 82.14±8.63#VEGF（pg/mL）1559.47±116.81 1228.58±107.71#*1562.25±114.35 1352.74±108.24#MMP-1（%）20.47±3.28 6.54±1.17#*21.08±3.62 16.58±2.05#

2.4 SOD 活性及MDA 水平治療后，兩組SOD 活性升高（P＜0.05），MDA 水平降低（P＜0.05），且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后SOD活性及MDA水平比較（±s）

表3 兩組治療前后SOD活性及MDA水平比較（±s）

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)62 62時(shí)間治療前治療后治療前治療后SOD（U/L）85.09±11.28 140.11±15.36#*84.25±11.75 104.63±12.05#MDA（μmol/L）8.33±1.74 3.82±0.75#*8.24±1.85 6.71±1.25#

2.5 不良反應(yīng)對(duì)照組治療后發(fā)生胃腸不適7例，肝臟損害3例，頭暈耳鳴6例，過(guò)敏5例，其他2例，總發(fā)生率37.10%（23/62）；觀察組發(fā)生胃腸不適3 例，肝臟損傷1 例，頭暈耳鳴2 例，總發(fā)生率9.68%（6/62）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，KOA 的發(fā)生過(guò)程較為復(fù)雜，主要與風(fēng)寒濕邪導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)阻痹、血脈凝滯、寒濕蘊(yùn)阻膝關(guān)節(jié)有關(guān)，屬于外邪內(nèi)侵導(dǎo)致的肝腎不足，是本虛標(biāo)實(shí)之證［12］。KOA 多發(fā)病于老年人，老年人由于先天氣血不足導(dǎo)致津液氣血無(wú)法滋養(yǎng)筋骨［13］；同時(shí)水濕運(yùn)化失調(diào)導(dǎo)致患者筋骨失養(yǎng)，無(wú)法抵御外邪入侵，因此濕熱風(fēng)寒趁虛入侵機(jī)體，侵襲關(guān)節(jié)筋骨，進(jìn)而引發(fā)KOA［14］。目前，西醫(yī)主要采用關(guān)節(jié)腔注射藥物、口服軟骨保護(hù)劑等方式治療KOA［15］。近年來(lái)，中藥內(nèi)服、敷貼及針灸等治療措施在治療該類疾病中顯示了較好的療效，現(xiàn)已被患者與臨床醫(yī)師廣泛認(rèn)可［16］。

土藤草湯是孟鳳仙教授經(jīng)驗(yàn)方，由土茯苓、蠶砂、威靈仙、紅藤、忍冬藤、黃柏、沒藥等組成，方中土茯苓除濕解毒、疏通關(guān)節(jié)；蠶砂祛風(fēng)燥濕、活血止痛；紅藤活血止痛、解毒去癰、祛風(fēng)除濕；沒藥消腫生肌、散瘀定痛［11，17］。全方具有清熱解毒、滌蕩痰瘀、利濕瀉濁等功效。有關(guān)資料顯示，土藤草湯中，君藥土茯苓的主要成分黃酮類物質(zhì)在抗炎免疫、鎮(zhèn)痛利尿、抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗心肌缺血過(guò)程中均發(fā)揮了一定的治療作用［18-19］。蠶砂作為組方中的另一味成分具有一定的抗炎免疫、抗腫瘤及抗氧化等作用［20］。紅藤、忍冬藤等通過(guò)免疫抑制、抗菌及抗氧化作用進(jìn)而可抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，改善患者局部的“紅腫熱痛”癥狀，縮短患者疼痛時(shí)間，改善預(yù)后［17］。

研究顯示，KOA 的發(fā)病過(guò)程常常與各類炎癥介質(zhì)、免疫細(xì)胞水平及神經(jīng)多肽等物質(zhì)導(dǎo)致的免疫功能紊亂密切相關(guān)［20］。既往研究顯示，IL-1β可通過(guò)促進(jìn)關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞黏附因子等的表達(dá)作用，進(jìn)而加重滑膜炎癥及軟骨的吸收，IL-1β抑制劑可顯著減少KOA 患者軟骨組織缺損面積，改善KOA 的嚴(yán)重程度［21］。另有資料顯示，IL-1β是KOA發(fā)生炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素，IL-1β等炎癥因子的大量釋放可刺激滑膜細(xì)胞分泌前列腺素E2，引起MMPs 降解，尤其是MMP-1，進(jìn)而導(dǎo)致Ⅱ型膠原蛋白酶合成受阻［22］。

VEGF 是公認(rèn)的促血管形成因子，具有促進(jìn)血管形成的作用。VEGF 分布于軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等細(xì)胞中，參與了軟骨基質(zhì)軟化、血管生成等過(guò)程。SOD 是機(jī)體中存在的一種抗氧化金屬酶，其可催化超氧陰離子自由基歧化生成氧和過(guò)氧化氫，在抗氧化平衡中發(fā)揮了作用，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。MDA 含量是反映抗氧化的重要參數(shù)，可有效反映出機(jī)體過(guò)氧化速率及強(qiáng)度，亦能間接反映過(guò)氧化對(duì)組織的損傷程度。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組。表明綜合治療的臨床療效顯著高于單純西藥治療。觀察組Lequesne 指數(shù)中，休息痛、運(yùn)動(dòng)痛、壓痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、行走較治療前有所降低，且降低幅度顯著大于對(duì)照組。治療后兩組患者的關(guān)節(jié)液中IL-1β、VEGF 含量、MMP-1 陽(yáng)性表達(dá)率、SOD、MDA 改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。

綜上所述，KOA 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程與炎癥因子密切相關(guān)，中藥土藤草湯可通過(guò)降低KOA 患者膝關(guān)節(jié)液IL-1β、VEGF、MMP-1 水平，進(jìn)而產(chǎn)生顯著的治療效果，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后。