深度肌松的臨床研究應(yīng)用進(jìn)展*

李佳新 丁林 董彥杰綜述 李茜審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610041)

完善的骨骼肌松弛是外科操作和機(jī)械通氣的重要前提。四個(gè)成串刺激(Train-of-four stimulation，TOF)計(jì)數(shù)和強(qiáng)直性刺激后單刺激(Post-tetanic count stimulation，PTC)計(jì)數(shù)常被用來(lái)反映肌松深度。中度肌松(Moderate neuromuscular blockade，mNMB)的TOF計(jì)數(shù)為1～3，深度肌松(Eeep neuromuscular blockade，dNMB)TOF計(jì)數(shù)為0且PTC計(jì)數(shù)為1～3[1]。近年來(lái)，大量研究提出dNMB在優(yōu)化腹腔鏡操作視野、降低圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，以及降低傳染性疾病的傳播等方面具有一定優(yōu)勢(shì)。本文綜述dNMB的臨床應(yīng)用及其并發(fā)癥預(yù)防，為其臨床應(yīng)用和科研探索提供依據(jù)和導(dǎo)向。

1 深度肌松的臨床應(yīng)用場(chǎng)景

1.1 腹腔鏡手術(shù)

1.1.1 提升腹腔鏡手術(shù)操作條件 dNMB可擴(kuò)大操作空間、減少肌肉收縮或體動(dòng)次數(shù)，優(yōu)化手術(shù)操作條件，但降低術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生率證據(jù)不足。研究者發(fā)現(xiàn)同等氣腹壓力(intra-abdominal pressure，IAP)下，相較于mNMB，dNMB使婦科手術(shù)患者臍部至骶骨岬的距離增大[2]，并增加25%～36.8%腹腔容積[3]。Martini等[4]首次發(fā)現(xiàn)dNMB較mNMB能提高腹膜后前列腺和腎臟手術(shù)的SRS(表1)，在直腸手術(shù)和減肥手術(shù)中也得到相似結(jié)果[5-6]。尤其是精細(xì)、較復(fù)雜的操作，如：腹腔鏡疝修補(bǔ)術(shù)中的疝縫合修補(bǔ)和減肥手術(shù)中的胃-空腸吻合，dNMB較mNMB有明顯優(yōu)勢(shì)[7-8]。理論上，手術(shù)條件改善可降低術(shù)中并發(fā)癥。然而，F(xiàn)uchs-Buder等發(fā)現(xiàn)雖然SRS和術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率有相關(guān)性，但并未有證明mNMB與并發(fā)癥之間的直接關(guān)系[8]。另一項(xiàng)供腎手術(shù)的患者中可以看出dNMB的并發(fā)癥例數(shù)明顯比mNMB少(表2)，可能樣本量太小，兩組結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)[9]，仍需要大樣本研究加以驗(yàn)證。

表1 外科手術(shù)評(píng)分Table 1 Surgical score

1.1.2 對(duì)腹腔鏡患者預(yù)后的影響 IAP在12 mmHg～15 mmHg水平也可引起心輸出量下降、肺順應(yīng)性降低、術(shù)后肩痛(Post laparoscopic shoulder pain，PLSP)及機(jī)體免疫炎癥等不良反應(yīng)。國(guó)際腹腔鏡手術(shù)操作指南建議在充分暴露手術(shù)視野前提下，選擇最低有效IAP，而非常規(guī)IAP[10]。Lindekaer等[2]研究發(fā)現(xiàn)dNMB在8 mmHg氣腹壓下所測(cè)量的臍部至骶骨岬的距離與mNMB在12 mmHg氣腹壓條件下相當(dāng)，dNMB有利于低IAP的使用，臨床研究常采用dNMB聯(lián)合低IAP方式，是否能轉(zhuǎn)化為良好的臨床結(jié)局一直是近幾年的熱點(diǎn)問題。 dNMB對(duì)患者呼吸和循環(huán)功能的改善能力頗受學(xué)界關(guān)注，多項(xiàng)研究表明，dNMB與mNMB相比可顯著降低術(shù)中機(jī)械通氣時(shí)氣道壓力并改善肺順應(yīng)性[11-12]，但會(huì)延長(zhǎng)肌松恢復(fù)時(shí)間[12]。目前僅有Cho等[13]在腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)中，評(píng)估了dNMB對(duì)患者心功能的影響，發(fā)現(xiàn)相較mNMB，dNMB對(duì)患者在循環(huán)功能方面沒有明顯的優(yōu)勢(shì)，該研究患者術(shù)中體位為頭低腳高位，回心血流量增加，可能部分補(bǔ)償了IAP引起的回心血流量降低。dNMB對(duì)患者術(shù)后呼吸和循環(huán)功能的影響尚不明確，仍需探討。術(shù)后肩痛是腹腔鏡術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率達(dá)63.4%，dNMB有明確的抗PLSP效果。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡婦科手術(shù)患者中dNMB組的PLSP發(fā)生率及疼痛程度比mNMB組明顯降低[14-15]。同樣，在腹腔鏡前列腺切除術(shù)的患者中，采用dNMB能有效降低術(shù)中IAP和PLSP評(píng)分，研究者推測(cè)dNMB可通過(guò)降低IAP達(dá)到減輕PLSP發(fā)生率和嚴(yán)重程度的作用。然而Torensma等[6]在減肥手術(shù)患者中觀察到，即便保持相同IAP，dNMB組患者的PLSP疼痛評(píng)分也較mNMB顯著降低，可見dNMB抗PLSP的能力不完全依賴于低IAP。 腹腔鏡手術(shù)的IAP是介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)的原因之一[16]，dNMB是否能降低其應(yīng)激反應(yīng)尚不明確。楊芳等[17]在腹腔鏡婦科手術(shù)中觀察到，dNMB組和mNMB組術(shù)畢及術(shù)后24 h的IL-1β、IL-6及TNF-α的血清濃度均高于術(shù)前，但mNMB組TNF-α增高水平明顯高于dNMB組，dNMB可降低TNF-α的分泌。然而，Koo等[18]卻發(fā)現(xiàn)dNMB和mNMB的術(shù)后血清炎性因子的升高程度無(wú)差異。由于相關(guān)研究少，各種炎性因子血清濃度達(dá)峰時(shí)間存在個(gè)體差異，未來(lái)仍需更多大樣本研究討論dNMB與手術(shù)應(yīng)激的關(guān)系。

1.2 支撐喉顯微手術(shù) 支撐喉顯微手術(shù)大多時(shí)間短，臨床醫(yī)生為了縮短手術(shù)時(shí)間、降低手術(shù)費(fèi)用和避免dNMB引起的副作用常選擇mNMB，甚至不用肌松劑。但其手術(shù)操作精細(xì)，要求精準(zhǔn)切除病變，術(shù)中肌肉突然收縮、聲帶和膈肌擺動(dòng)可引起咳嗽、喉痙攣等并發(fā)癥；鋼性硬喉鏡置入的刺激可導(dǎo)致高血壓、心動(dòng)過(guò)緩等不良事件。 dNMB能明顯提高支撐喉手術(shù)的SRS，提供安全、靜止的優(yōu)質(zhì)手術(shù)條件。由于喉肌和膈肌對(duì)肌松藥的敏感性不如拇指內(nèi)收肌，即使TOF=0，也會(huì)發(fā)生聲帶擺動(dòng)和膈肌收縮，因此常規(guī)肌松深度無(wú)法滿足喉顯微手術(shù)的需求[19]。研究發(fā)現(xiàn)dNMB能夠提供比mNMB更佳的手術(shù)操作條件，即喉鏡暴露聲門的阻力、暴露困難程度和聲帶擺動(dòng)的發(fā)生率明顯下降[20]。近期一項(xiàng)多中心RCT得到相似結(jié)果，且dNMB組發(fā)生膈肌運(yùn)動(dòng)或嗆咳次數(shù)也明顯降低[21]。此外，在高頻噴射通氣中，只有dNMB才能確保更快更容易暴露聲門，防止術(shù)中聲帶活動(dòng)或咳嗽，使氣管內(nèi)高頻噴射通氣時(shí)聲帶完全松弛靜止且保持開放，從而維持有效的通氣和氧合，為手術(shù)安全性和質(zhì)量做出重大貢獻(xiàn)[22]。

1.3 脊柱手術(shù) 脊柱毗鄰重要的血管神經(jīng)，其手術(shù)常在俯臥位下完成，俯臥位可引起閉合IAP升高，導(dǎo)致硬膜外靜脈叢壓力增加，由于此系統(tǒng)無(wú)靜脈瓣結(jié)構(gòu)，可引起術(shù)中出血量增加，為降低閉合IAP、減少出血可能需要足夠的肌松深度。既往研究發(fā)現(xiàn)，dNMB在脊柱手術(shù)中有或無(wú)肌松藥策略提供了相似的手術(shù)條件，術(shù)中氣道壓、肌張力及體動(dòng)次數(shù)都無(wú)明顯差異[23]。然而，近期研究表明dNMB與無(wú)肌松或mNMB相比，SRS更高，氣道壓力更低，手術(shù)區(qū)域滲血更少，術(shù)后VAS評(píng)分也下降[24-25]。但不得不強(qiáng)調(diào)，僅由置釘失誤造成脊髓損傷或截癱的發(fā)生率可達(dá)5.0%～6.2%[26-27]，術(shù)中使用神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)能及時(shí)減少或防止神經(jīng)損傷，但過(guò)多肌松藥物可能干擾監(jiān)測(cè)信號(hào)導(dǎo)致監(jiān)測(cè)失敗[28]。脊柱外科神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)的專家共識(shí)建議在脊柱手術(shù)中，如單獨(dú)采用體感誘發(fā)電位監(jiān)護(hù)技術(shù)(Somatosensory evoked potential，SEP)，術(shù)中泵注適量肌松藥可提高SEP信號(hào)質(zhì)量；若采用運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、肌電圖和SEP等在內(nèi)的多模態(tài)監(jiān)護(hù)，肌松藥僅使用單次插管劑量，盡量避免追加肌松藥[29]。因此，dNMB在脊柱手術(shù)中應(yīng)根據(jù)患者和外科需求謹(jǐn)慎使用。

1.4 未破裂腦動(dòng)脈瘤介入手術(shù) 血管介入彈簧圈栓塞術(shù)是未破裂腦動(dòng)脈瘤的首選治療方法，手術(shù)難度高，即使在全身麻醉下，置入彈簧圈過(guò)程中體動(dòng)發(fā)生率可達(dá)30.3%[30]，此外，它需要輔以數(shù)字減影血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)，即便肌緊張或微小的肌收縮也會(huì)影響DSA的圖像質(zhì)量。dNMB可有效改善血管介入術(shù)DSA的圖像質(zhì)量。Kim等在58例未破裂腦動(dòng)脈瘤患者中研究發(fā)現(xiàn)，相較mNMB組，dNMB組SRS和DSA的圖像質(zhì)量更佳；mNMB組有2例DSA圖像質(zhì)量不佳需要重新行DSA，有3例肌張力增加，需要額外給予肌松藥，而dNMB組無(wú)上述不良事件發(fā)生[31]。有研究發(fā)現(xiàn)未破裂腦動(dòng)脈瘤介入手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率與手術(shù)時(shí)長(zhǎng)相關(guān)[32]，推測(cè)dNMB在改善DSA圖像質(zhì)量的基礎(chǔ)上，可能減少手術(shù)時(shí)間，從而減少圍術(shù)期并發(fā)癥，但目前無(wú)相關(guān)研究，期待有更多研究關(guān)注dNMB對(duì)血管介入手術(shù)圍術(shù)期并發(fā)癥及預(yù)后的影響。

1.5 ICU鎮(zhèn)靜和急診氣管插管 ICU鎮(zhèn)靜常輔以鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，僅在危重患者機(jī)械通氣，促進(jìn)人機(jī)協(xié)調(diào)，降低顱內(nèi)壓，減少氧耗時(shí)才用肌松藥，急診氣切或氣管插管常只輔以局部浸潤(rùn)麻醉或鎮(zhèn)靜麻醉，然而，都難以避免出現(xiàn)嗆咳，發(fā)生率可達(dá)40%[33]。對(duì)于活動(dòng)性肺結(jié)核、非典及新型冠狀病毒(COVID-19)等患者，嗆咳無(wú)疑會(huì)增加疾病傳播[34]，有研究者強(qiáng)烈建議在dNMB的條件下開展COVID-19患者的氣管切開術(shù)，防止患者體動(dòng)或嗆咳，降低病原體暴露的風(fēng)險(xiǎn)[35]。雖然缺乏相關(guān)臨床研究，但在類似活動(dòng)性肺結(jié)核、非典及新型冠狀病毒(COVID-19)等患者的臨床操作診療中，如支氣管鏡檢查術(shù)、氣管插管術(shù)、氣管切開術(shù)、ICU帶管翻體位及帶管患者斷開呼吸機(jī)鏈接手動(dòng)通氣或吸痰時(shí)，使用足量肌松藥物使患者制動(dòng)，防止體動(dòng)或嗆咳，減少氣道暴露時(shí)操作者疾病感染的風(fēng)險(xiǎn)是非常有必要的。

2 深度肌松潛在并發(fā)癥及預(yù)防

長(zhǎng)期大劑量使用肌松藥，可引起肌松殘余、肺不張等肺損害，因鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛不充分可發(fā)生術(shù)中知曉，若配伍大劑量類固醇可出現(xiàn)四肢軟癱，甚至可出現(xiàn)上下肢腱反射消失或肌肉廢用性萎縮，一般1～2 d后可耐藥；其最常見的并發(fā)癥是術(shù)后肌松殘余(Postoperative residual curarization，PORC)和術(shù)中知曉。

2.1 術(shù)后肌松殘余及預(yù)防 PORC余定義為TOF比率<0.9，發(fā)生率與術(shù)中肌松深度和使用肌松劑量呈正相關(guān)，即使mNMB并進(jìn)行肌松拮抗的情況下，氣管拔管時(shí)PORC的發(fā)生率也達(dá)63.5%[36]。PORC導(dǎo)致呼吸肌無(wú)力、呼吸道梗阻和低氧血癥，增加再次插管風(fēng)險(xiǎn)，引起術(shù)后肺部并發(fā)癥，延遲患者康復(fù)。中國(guó)ERAS臨床實(shí)踐指南(2021版)強(qiáng)調(diào)應(yīng)用dNMB的前提是使用肌松監(jiān)測(cè)和肌松特效拮抗藥舒更葡萄糖鈉[37]。肌松監(jiān)測(cè)技術(shù)為降低PORC的發(fā)生率做出了極大貢獻(xiàn)。一方面可輔助麻醉醫(yī)生精確術(shù)中肌松藥和術(shù)畢肌松拮抗藥的使用劑量，另一方面還可指導(dǎo)拔管時(shí)機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)使用肌松監(jiān)測(cè)后，僅有1.6%的患者在轉(zhuǎn)運(yùn)至PACU后仍存在PORC，比不使用肌松監(jiān)測(cè)的人群降低了30.4%[38]。臨床常用TOF-WATCH對(duì)拇指內(nèi)收肌或皺眉肌作為監(jiān)測(cè)對(duì)象，在無(wú)肌松狀態(tài)下校準(zhǔn)，保持TOF的3次測(cè)量值或2min內(nèi)變異在5%內(nèi)，獲得穩(wěn)定的基線，術(shù)中維持每15分鐘1次TOF或PTC刺激。作為可視化和精細(xì)化麻醉的一部分，肌松監(jiān)測(cè)在圍術(shù)期的應(yīng)用被各指南所推薦[39-40]。PORC的患者需要在肌松監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下給與肌松拮抗劑。麻醉誘導(dǎo)通常采用羅庫(kù)溴銨0.6～1 mg/kg，dNMB以0.3 mg/kg/h初速度滴定，調(diào)整維持PTC次數(shù)為1～3，mNMB則單次給與10 mg維持TOF次數(shù)為1～3[9]。術(shù)畢根據(jù)PTC和TOF計(jì)數(shù)，予以拮抗逆轉(zhuǎn)(表3)，一般情況下，新斯的明需聯(lián)合0.5～1 mg阿托品使用；若為羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)后立馬逆轉(zhuǎn)可以給到舒更葡萄糖的最大劑量，為16 mg/kg[41-42]。

表3 肌松監(jiān)測(cè)下拮抗羅庫(kù)溴銨推薦使用劑量Table 3 Recommended dose of antagonistic rocuronium under muscle relaxation monitoring

2.2 術(shù)中知曉及預(yù)防 Wang等[43]發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用肌松藥較未使用肌松藥的患者術(shù)中知曉發(fā)生率更高，dNMB可完全抑制體動(dòng)而掩蓋鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛深度不足的臨床體征，dNMB有增加術(shù)中知曉的風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生術(shù)中知曉可導(dǎo)致嚴(yán)重的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)分會(huì)關(guān)于術(shù)中知曉預(yù)防和腦功能監(jiān)測(cè)指南中建議圍術(shù)期使用鎮(zhèn)靜監(jiān)測(cè)手段，術(shù)中維持吸入麻醉藥呼氣末濃度≥0.7MAC，腦電雙頻譜指數(shù)在40～60水平，并按時(shí)給與鎮(zhèn)痛藥物來(lái)預(yù)防術(shù)中知曉的發(fā)生[44-45]。

3 深度肌松面臨的挑戰(zhàn)

舒更葡萄糖鈉價(jià)格昂貴和肌松監(jiān)測(cè)普及率低是限制dNMB應(yīng)用的主要原因。國(guó)內(nèi)外學(xué)者構(gòu)建了舒更葡萄糖鈉和術(shù)后肺部并發(fā)癥的成本模型，發(fā)現(xiàn)兩者成本大致相同，若考慮新斯的明逆轉(zhuǎn)肌松等待恢復(fù)的時(shí)間成本，舒更葡萄糖鈉更節(jié)省醫(yī)療預(yù)算[46-48]，此外，嚴(yán)格把控舒更葡萄糖鈉使用的臨床適應(yīng)癥，如在需要使用dNMB技術(shù)的手術(shù)、逆轉(zhuǎn)困難氣道插管失敗時(shí)的肌松、羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨過(guò)敏的搶救、甲狀腺手術(shù)中逆轉(zhuǎn)肌松以關(guān)注重要神經(jīng)功能等場(chǎng)景制定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，從而進(jìn)一步節(jié)約成本[49-51]。術(shù)中肌松監(jiān)測(cè)普及率低跟其攜帶不便、操作繁瑣和每位醫(yī)生的觀念、選擇有關(guān)，目前臨床有便攜式的NMT探頭監(jiān)測(cè)，相信其普及率會(huì)大大增加。

4 總結(jié)與展望

dNMB在腹腔鏡下腹膜后、肥胖患者手術(shù)及常規(guī)手術(shù)的精細(xì)復(fù)雜操作，支撐喉和高頻噴射通氣類短小手術(shù)及傳染性疾病患者的搶救插管和ICU鎮(zhèn)靜管理中有明顯的優(yōu)勢(shì)；雖然dNMB有增加PORC和術(shù)中知曉的風(fēng)險(xiǎn)，但在配備肌松、麻醉深度等監(jiān)測(cè)手段和特效拮抗藥物的情況下是可以減少或規(guī)避的，在嚴(yán)格把握適應(yīng)癥的情況下使用特效拮抗劑是值得推薦的[52-53]；然而，在脊柱椎間融合、矯正畸形、腫瘤髓內(nèi)組織切除等高神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)中應(yīng)限制dNMB的使用。隨著微創(chuàng)手術(shù)的迅猛發(fā)展、手術(shù)復(fù)雜程度和精細(xì)度的提高、ERAS理念的普及，圍術(shù)期外科手術(shù)和機(jī)械通氣對(duì)肌肉松弛程度的要求將會(huì)更加嚴(yán)格，且國(guó)產(chǎn)肌松拮抗劑布瑞亭已步入臨床，相信dNMB的臨床應(yīng)用和科學(xué)研究?jī)r(jià)值會(huì)受到更多關(guān)注。