骨髓增生異常綜合征去甲基化治療的研究進(jìn)展

唐琳潔 羅泉芳 王薇

關(guān)鍵詞：骨髓增生異常綜合征、去甲基化藥物、阿扎胞苷、地西他濱

Key words：Myelodysplastic syndromes、Hypomethylating agent、Azacitidine、Decitabine

【中圖分類號(hào)】 R551.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）09--01

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病，其臨床特征為外周血細(xì)胞減少、無(wú)效造血、發(fā)育異常和高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）[1]。近年的研究表明，DNA甲基化的異常是導(dǎo)致MDS疾病發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一，應(yīng)用去甲基化藥物有恢復(fù)腫瘤抑制基因的功能，從而逆轉(zhuǎn)MDS的疾病進(jìn)展，是目前治療MDS的主要方法[2]。本文對(duì)HMAs治療MDS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MDS的發(fā)病機(jī)制

MDS的發(fā)病與多種因素有關(guān)，如表觀遺傳學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫系統(tǒng)、體細(xì)胞基因突變、骨髓微環(huán)境異常等。表觀遺傳學(xué)改變是指基因表達(dá)發(fā)生克隆性、可遺傳變化但不伴有核苷酸序列的改變。DNA甲基化是惡性腫瘤表觀遺傳學(xué)修飾的主要方式之一，主要發(fā)病機(jī)制為DNA甲基化誘發(fā)DNA 穩(wěn)定性、DNA構(gòu)象、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)與DNA之間相互作用方式改變，對(duì)相應(yīng)基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。人類基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)附近存在部分CpG島，一旦發(fā)生甲基化，會(huì)造成基因表達(dá)異常，若抑癌基因啟動(dòng)子高甲基化抑制抑癌基因表達(dá)，難以發(fā)揮抑癌效應(yīng)[3]。

2 HMAs的作用機(jī)制

DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)最重要的修飾途徑之一，由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化。DNA甲基化是指經(jīng)DNMT介導(dǎo)，在胞嘧啶與鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸的胞嘧啶 5-碳位共價(jià)鍵上與1個(gè)甲基基團(tuán)相結(jié)合，促進(jìn)5-甲基胞嘧啶形成。細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化早期主要表現(xiàn)為 DNA甲基化異常，特殊基因的高甲基化伴隨總體低甲基化，可使抑癌基因失去活性，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[4]。對(duì)于DNA甲基化異常的治療目前主要有兩種途徑，其一，以抑癌基因高甲基化為靶向進(jìn)行的去甲基化治療，目的在于恢復(fù)抑癌基因的表達(dá)。其二，以癌基因低甲基化為靶向的甲基化治療，目的在于抑制癌基因的表達(dá)。MDS表現(xiàn)為總體DNA高甲基化，HMAs經(jīng)誘導(dǎo)蛋白酶體降解和共價(jià)與DNMT結(jié)合，使DNA甲基化狀態(tài)解除減低CpG島甲基化水平，促進(jìn)抑癌基因功能恢復(fù)，改善MDS患者輸血依賴、血細(xì)胞水平與身體狀況[5]。

3 HMAs治療MDS的臨床療效

去甲基化藥物是一種相對(duì)強(qiáng)度較低的化療藥物，目前被FDA批準(zhǔn)的用于治療MDS的去甲基化藥物包括地西他濱（Decitabine，DAC）和阿扎胞苷（Azacitidine，AZA），DAC 2008年9月在國(guó)內(nèi)上市，AZA 2018年2月在國(guó)內(nèi)獲批。

3.1 地西他濱（Decitabine，DAC）：DAC是胞苷的脫氧核苷酸類似物，其100%與DNA結(jié)合，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶導(dǎo)致抑癌基因的重新表達(dá)。高劑量導(dǎo)致DNA交聯(lián)和DNA合成阻滯，發(fā)揮細(xì)胞毒作用;低劑量不可逆抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，發(fā)揮去甲基化作用，DAC由胞苷脫氨酶代謝，通過(guò)非腎臟代謝過(guò)程迅速消除[6]。在Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（D-0007）中，其中89例接受地西他濱治療，81例接受單純支持治療，地西他濱組總有效率、血液學(xué)改善和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率分別為17%、13%和35%，明顯高于支持治療組，地西他濱組向AML轉(zhuǎn)化或進(jìn)展至死亡的時(shí)間長(zhǎng)于單純支持治療組，分別為12.1個(gè)月和7.8個(gè)月[7]。基于這些研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)地西他濱用于治療MDS。

3.2 阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）：AZA屬于胞嘧啶類似物，影響基因表達(dá)、DNA合成與代謝、細(xì)胞分化，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，促進(jìn)細(xì)胞快速分裂死亡[8]。AZA治療MDS通過(guò)對(duì)骨髓中異常造血細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用、DNA去甲基化活化發(fā)揮作用。最大限度抑制DNA甲基化濃度對(duì)DNA的合成無(wú)明顯抑制作用，而低甲基化對(duì)機(jī)體過(guò)度甲基化的抑癌基因的正常功能恢復(fù)可起到促進(jìn)作用，細(xì)胞毒作用可將喪失正常生長(zhǎng)調(diào)控的快速分裂細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞殺滅，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞作用。AZA由胞苷脫氨酶代謝，主要通過(guò)腎清除消除。美國(guó)FDA基于癌癥和白血病協(xié)作組B（CAL-GB）一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CALGB-9221）的結(jié)果批準(zhǔn)了阿扎胞苷上市[9]，該臨床試驗(yàn)比較了阿扎胞苷和支持治療的療效，結(jié)果顯示阿扎胞苷組有效為60%，而對(duì)照組有效率僅5%，阿扎胞苷組轉(zhuǎn)化為AML的比例為15%，中位時(shí)間為21個(gè)月，而支持治療組轉(zhuǎn)化為AML的比例為38%，中位時(shí)間為13個(gè)月，（P=0.007），證實(shí)阿扎胞苷可有效減少患者輸血要求，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者向AML轉(zhuǎn)化或生存的時(shí)間。在一項(xiàng)國(guó)際多中心 Ⅲ 期 臨 床 試 驗(yàn) 研 究 （AZA-001）中，對(duì)358例高危MDS患者隨機(jī)使用AZA 7d標(biāo)準(zhǔn)方案與傳統(tǒng)治療方案，結(jié)果顯示AZA治療組與傳統(tǒng)治療組的總反應(yīng)（OR）率分別為71%與48%，擺脫輸血依賴率分別為45%與11.4%，總體生存時(shí)間（OS）分別為24.5個(gè)月與 15.0個(gè)月（P=0.0001），向AML進(jìn)展的中位時(shí)間分別為17.8個(gè)月與11.5個(gè)月（P<0.0001），證實(shí)阿扎胞苷治療高危MDS患者在OR率、OS以及延緩向白血病轉(zhuǎn)化方面優(yōu)于傳統(tǒng)治療[10]。

當(dāng)然，部分MDS患者對(duì)HMAs治療無(wú)應(yīng)答，對(duì)于初始治療有效的患者，因HMAs無(wú)法徹底消除惡性克隆，其維持療效時(shí)間有限，一般中位生存時(shí)間約2年。故探索以HMAs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方法，將有可能改善 HMAs單藥治療的局限性。Mikkael 等[11] 比較了阿扎胞苷聯(lián)合來(lái)那度胺及阿扎胞苷單藥治療高危MDS的總反應(yīng)率（ORR）和 OS，結(jié)果表明對(duì)于高危MDS患者兩者無(wú)顯著差異，而對(duì)于慢性粒-單核細(xì)胞白血病（CMML）患者聯(lián)合用藥可獲得更高ORR，而OS率在Chr5abn、-7 和 17p 的患者中卻比單藥治療更低。Gao等[12]比較地西他濱單藥和地西他濱聯(lián)合CAG方案（阿糖胞苷、阿克拉霉素、粒細(xì)胞集落刺激因子）治療MDS或 AML患者，聯(lián)合組OR率60%，其中CR率43%，伴復(fù)雜核型患者CR率高達(dá)53.3%，中位OS為14個(gè)月，中位無(wú)病生存時(shí)間為18個(gè)月。

4 HMAs治療MDS的安全性分析

去甲基化藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性。血液學(xué)不良反應(yīng)未血小板減少、中性粒細(xì)胞缺乏等，其中主要的3-4級(jí)不良反應(yīng)為骨髓抑制（21.6%），但該抑制是暫時(shí)的、不會(huì)累積，常出現(xiàn)于早期化療周期中，且隨著療程進(jìn)展獲得反應(yīng)后骨髓抑制情況會(huì)逐漸降低;非血液學(xué)毒性為感染、發(fā)熱、胃腸道功能紊亂、肝腎功能損害、注射部位皮膚反應(yīng)等。有報(bào)道，阿扎胞苷可引起急性間質(zhì)性肺炎、中毒性腦病等[13]。陳亞麗等[14]對(duì)38例中高危MDS患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用低劑量地西他濱治療，研究結(jié)果顯示，38例共完成115個(gè)周期治療，治療有效率為73.68%，Ⅲ一Ⅳ度貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、感染、出血發(fā)生率分別為37.39%、40.87%、40.00%、13.91%、1.74%，治療30d內(nèi)無(wú)死亡患者，無(wú)藥物不良反應(yīng)停藥病例，骨髓抑制期死亡率7.9%，提示中高危MDS患者療效滿意，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性好。

5小結(jié)

甲基化異常在MDS發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，去甲基化治療能明顯改善MDS患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量，且安全性能良好。故目前去甲基化藥物是MDS重要的治療藥物，但其發(fā)揮效用的機(jī)制、選擇何種去甲基化藥物治療及藥物聯(lián)合應(yīng)用等方面仍須進(jìn)一步研究，以去甲基化藥物為核心的MDS治療方案仍需大樣本臨床案例證實(shí)治療的合理性與安全性。

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