曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案治療HER2陽性晚期胃癌的效果觀察

解曉霞

（臨汾市中心醫(yī)院消化腫瘤一科，山西 臨汾 041000）

胃癌是一種發(fā)病率較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。在我國各類惡性腫瘤中，胃癌的發(fā)病率居第三位。中老年人是胃癌的高發(fā)群體，且男性的發(fā)病率高于女性。早期胃癌患者通常無明顯癥狀，隨著病情的發(fā)展，患者可逐漸出現(xiàn)上腹部疼痛、餐后飽脹、嘔吐、嘔血、排黑便、貧血等癥狀。多數(shù)胃癌患者的病情在得到確診時(shí)已發(fā)展至晚期，錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)機(jī)。人表皮生長因子受體-2（HER2）陽性胃癌是指HER2 呈陽性的一類胃癌。HER2屬于原癌基因，可促進(jìn)腫瘤病灶內(nèi)新血管的生成及腫瘤細(xì)胞的增殖。目前臨床上多采用化療方案治療晚期胃癌，以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，延長患者的生存期。對(duì)于HER2 陽性的晚期胃癌患者來說，單純對(duì)其進(jìn)行化療的療效不理想?，F(xiàn)階段，臨床上多采用靶向藥物治療HER2 陽性晚期胃癌[1]。曲妥珠單抗是一種靶向藥物，可通過阻斷HER2 蛋白的合成而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。本文將我院收治的50 例HER2 陽性晚期胃癌患者作為研究對(duì)象，探討用曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案對(duì)此類患者進(jìn)行治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年1 月至2021 年1 月期間收治的50 例HER2 陽性晚期胃癌患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合《HER2 陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識(shí)（2016 版）》[2]中關(guān)于HER2 陽性晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查、免疫組化檢查等得到確診；腫瘤TNM 分期為Ⅳ期；至少有1 個(gè)可測量的病灶；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）的評(píng)分＞60 分；預(yù)計(jì)的生存期≥3 個(gè)月；知曉本研究內(nèi)容，并簽署了知情同意書。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：合并有其他惡性腫瘤；不能配合治療；存在嚴(yán)重的肝、腎功能不全；合并有嚴(yán)重的感染性疾病；無可測量病灶；有化療禁忌證；對(duì)本研究中所用的藥物過敏或?qū)χ委煹囊缽男圆?。按照治療方法的不同將其分為常?guī)組和聯(lián)合組，每組各有患者25 例。在常規(guī)組患者中，有男性17 例，女性8 例；其年齡為50 ～67歲，平均年齡為（61.09±5.47）歲；其KPS 評(píng)分為70 ～100 分，平均KPS 評(píng)分為（76.75±8.21）分；其中，胃癌分型為低分化腺癌、中分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌的患者分別有10 例、8 例、4 例、3 例；腫瘤轉(zhuǎn)移類型為肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者分別有4 例、11 例、8 例、2 例。在聯(lián)合組患者中，有男性15例，女性10 例；其年齡為51 ～67 歲，平均年齡為（61.75±5.69）歲；其KPS 評(píng)分為70 ～99 分，平均KPS 評(píng)分為（76.21±8.56）分；其中，胃癌分型為低分化腺癌、中分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌的患者分別有11 例、9 例、3 例、2 例；腫瘤轉(zhuǎn)移類型為肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者分別有3 例、12 例、7 例、3例。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

用常規(guī)化療方案對(duì)常規(guī)組患者進(jìn)行治療，化療藥物選用注射用奧沙利鉑+ 卡培他濱片。每21 d為1 個(gè)化療周期，在每個(gè)化療周期的第1 天，為患者靜脈滴注30 mg/m2的注射用奧沙利鉑（規(guī)格：50 mg/ 支），共滴注2 ～4 h ；在每個(gè)化療周期的第1 天～第14 天，讓患者口服卡培他濱片（規(guī)格：500 mg/ 片），每 次 服1000 mg/m2，每 天 服2 次。用曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案（具體的用藥方法與常規(guī)組患者相同）對(duì)聯(lián)合組患者進(jìn)行治療。曲妥珠單抗（規(guī)格：440 mg/ 瓶）的用法是：在每個(gè)化療周期的第1 天，為患者靜脈滴注曲妥珠單抗，首次用量為8 mg/kg，之后將其用量降至6 mg/kg。兩組患者均進(jìn)行6 個(gè)周期的化療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

比較兩組患者的臨床總有效率。參照WHO制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]將本研究中兩組患者的療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展4 個(gè)等級(jí)。完全緩解：治療后患者的腫瘤消失，且該療效至少持續(xù)4 周。部分緩解：治療后患者腫瘤的體積與治療前相比縮小≥50%，且該療效至少持續(xù)4 周。穩(wěn)定：治療后患者腫瘤的體積與治療前相比縮?。?0% 或增大≤25%，且該療效至少持續(xù)4 周。進(jìn)展：治療后患者腫瘤的體積與治療前相比增大＞25% 或出現(xiàn)新病灶。臨床總有效率=（完全緩解例數(shù)+ 部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療前后，比較兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物的水平。血清腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）和糖類抗原242（CA242）。上述指標(biāo)的檢測方法是：采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血4 mL，對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行10 min 的離心處理（離心半徑為16 cm，轉(zhuǎn)速為3000 r/min），取上層血清。采用全自動(dòng)生化分析儀并以電化學(xué)發(fā)光法檢測血清中CEA、CA199、CA242 的水平。檢測所用的試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。比較兩組患者在用藥期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況。參照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC5.0）[4]判定患者發(fā)生不良反應(yīng)（毒副反應(yīng)）的情況及嚴(yán)重程度，常見的不良反應(yīng)有惡心嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用±s表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用% 表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床總有效率的比較

聯(lián)合組患者的臨床總有效率為88.00%，常規(guī)組患者的臨床總有效率為56.00%，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床總有效率的比較

2.2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CEA、CA199、CA242的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后。兩組患者血清CEA、CA199、CA242 的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，聯(lián)合組患者血清CEA、CA199、CA242的水平均低于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：* 與本組治療前相比，P ＜0.05。

組別 血清CEA（ng/mL） 血清CA199（μ/mL） 血清CA242（μ/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后常規(guī)組（n=25） 48.61±2.47 18.99±2.11* 89.45±9.55 55.49±6.01* 90.24±10.11 55.56±6.05*聯(lián)合組（n=25） 48.21±2.52 13.57±1.82* 90.21±10.05 37.92±4.12* 89.21±9.76 37.85±4.12*t 值 0.567 9.726 0.274 12.056 0.366 12.100 P 值 0.573 ＜0.001 0.785 ＜0.001 0.716 ＜0.001

2.3 治療期間兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況的比較

治療期間，兩組患者惡心嘔吐、肝功能損害及骨髓抑制的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 治療期間兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況的比較[例（%）]

3 討論

目前，臨床上尚未徹底闡明胃癌的發(fā)病原因。研究表明，胃癌的發(fā)生可能與患者存在慢性萎縮性胃炎、術(shù)后殘胃、胃息肉等癌前病變、感染幽門螺桿菌、飲食習(xí)慣不良及遺傳因素等有關(guān)[4]。胃癌患者在患病的早期多無明顯癥狀或僅有輕微癥狀，故其病情的早期確診率較低。多數(shù)胃癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)失了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患者預(yù)后不良[5]。晚期胃癌患者的5年生存率很低，只有20% 左右。目前臨床上對(duì)晚期胃癌患者多進(jìn)行化療，但部分患者的臨床療效會(huì)受到腫瘤分期、藥品不良反應(yīng)等因素的影響[6]。HER2 屬于原癌基因，其編碼產(chǎn)物HER2 蛋白為185kD 的跨膜精蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶的活性，屬于表皮生長因子受體（EGFR）家族成員之一。HER2 通常出現(xiàn)于乳腺癌患者中，后來其在晚期胃癌患者中也常被檢測到。胃癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤，故對(duì)晚期胃癌患者進(jìn)行HER2 檢測尤為重要。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國胃癌患者HER2 的陽性表達(dá)率為12% ～13%。HER2 陽性晚期胃癌患者可從抗HER2 治療中獲益。宋艷紅[7]研究指出，HER2 蛋白的表達(dá)和基因擴(kuò)增狀態(tài)可預(yù)測晚期胃癌對(duì)曲妥珠單抗治療的反應(yīng)和生存獲益情況。曲妥珠單抗是一種通過重組DNA 衍生的人源化單克隆抗體，多被臨床上用于治療HER2 過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。曲妥珠單抗能拮抗HER2 介導(dǎo)的蛋白質(zhì)的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促使腫瘤細(xì)胞凋亡[8-9]。

本研究的結(jié)果證實(shí)，用曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案治療HER2 陽性晚期胃癌的效果顯著，能有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物的水平，提高其臨床療效，且治療的安全性較高。但本文中的研究對(duì)象均為我院患者，樣本量較小，且觀察指標(biāo)較少，導(dǎo)致該治療方案的安全性和有效性缺乏大數(shù)據(jù)的支持，未來需通過進(jìn)行前瞻性研究和大量臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。