玉葉金花清熱片治療急性咽炎風(fēng)熱證的多中心臨床研究

★ 朱春暉 馬華安 嚴(yán)道南（.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 南京 0000；.江蘇省中醫(yī)院 南京 0000）

急性咽炎是臨床常見上呼吸道感染性疾病之一，為咽部黏膜和黏膜下組織的急性炎癥，起病較急，發(fā)病開始階段咽部主要為干燥、灼熱，接著咽部出現(xiàn)疼痛，當(dāng)吞咽唾液時(shí)咽痛一般比進(jìn)食時(shí)更為明顯，可伴有發(fā)熱、頭痛、食欲不振和四肢酸痛等癥狀［1-2］，可波及整個(gè)咽部，咽部淋巴組織也常被波及。急性咽炎發(fā)病率為5%，多發(fā)于秋冬，冬春等季節(jié)交替之際，沒有明顯地域性，在人群中分布范圍極為廣泛，男女老幼皆可患?。?］。近年來，由于粉塵、刺激性氣體、煙霧、干燥等不良環(huán)境頻繁出現(xiàn)，人群飲食習(xí)慣的改變等，咽炎的發(fā)病呈不斷增加的趨勢。

西醫(yī)治療咽炎常用抗生素，但極易產(chǎn)生耐藥性［4］。咽炎的治療，中醫(yī)相對西醫(yī)更有優(yōu)勢，中草藥具有一定的抗感染作用，能夠減少抗生素的使用［5-6］。

中醫(yī)將急性咽炎歸為“喉痹”，證候類型分為風(fēng)寒、風(fēng)熱、脾胃實(shí)熱三種證型，其中風(fēng)熱證為臨床常見和多發(fā)的病癥，風(fēng)熱和風(fēng)寒患者所占比例約為8∶2［7］。急性咽炎風(fēng)熱外侵型表現(xiàn)為咽痛而口微渴，發(fā)熱，咽部輕度紅腫，微惡寒，或有咳嗽，苔薄白微黃，舌質(zhì)略紅，脈浮數(shù)，辨證要點(diǎn)為病初起，咽干灼熱、疼痛，異物感，吞咽不順，并見風(fēng)熱表證為特點(diǎn)，治法以疏風(fēng)清熱、消腫利咽為主［8-9］。

為了評價(jià)玉葉金花清熱片治療急性咽炎風(fēng)熱證的有效性和安全性，本研究以玉葉金花清熱片為研究對象，進(jìn)行隨機(jī)平行組對照設(shè)計(jì)、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以期為該制劑的后續(xù)研發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2002年12 月—2003年8月，以江蘇省中醫(yī)院為臨床研究負(fù)責(zé)單位的4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，江蘇省中醫(yī)院（原南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）、中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，對廣西純正堂制藥有限公司中藥第六類新藥玉葉金花清熱片治療急性咽炎風(fēng)熱證進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)（國家藥品監(jiān)督管理局2001ZL229號批文）。

本試驗(yàn)擬采用區(qū)組隨機(jī)、對照、雙盲法、多中心臨床研究的方法，按Ⅲ期臨床試驗(yàn)原則，將448例急性咽炎風(fēng)熱證患者按照3∶1分為觀察組與對照組，每一試驗(yàn)中心分配112例，觀察組84例，對照組28例，考慮不超過10%的退出率，其中，觀察組326例，男119例、女207例；18≤年齡≤30歲114例，31≤年齡≤50歲157例，51≤年齡≤60歲44例，61≤年齡≤65歲11例，平均年齡為（37.64±12.44）歲。對照組108例，男38例、女70例；18≤年齡≤30歲39例，31≤年齡≤50歲46例，51≤年齡≤60歲16例，61≤年齡≤65歲7例，平均年齡為（37.51±13.21）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性咽炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《耳鼻咽喉科學(xué)》（第五版）［10］。疾病起病急，有受涼、疲勞、煙酒過度、物理和化學(xué)等誘因的刺激。主證為咽痛、咽部干燥、灼熱、或吞咽時(shí)疼痛。次證為食欲不振，發(fā)熱，畏寒，四肢酸痛。體征主要包括（1）咽部黏膜充血，顏色為鮮紅狀；（2）咽后壁淋巴濾泡，咽側(cè)索紅腫，或咽黏膜有黃白色分泌物散狀分布；（3）懸宛垂、軟腭充血水腫；（4）頜下淋巴結(jié)腫大或有壓痛；（5）咽部分泌物檢查可有致病菌或陰性。診斷時(shí)有急性發(fā)作史，全部癥狀或部分癥狀，必須有主證，兼有體征（1）（2）（3）中任何1條或1條以上。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 急性咽炎中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》［11］。主證為吞咽時(shí)有疼痛感，咽痛，水腫，咽干灼熱，咽部稍紅或鮮紅，懸雍垂紅腫。次證為發(fā)熱，咽后壁濾泡增生，微惡寒，可見舌邊尖紅，苔薄白，脈浮數(shù)。

1.3 受試者選擇、排除與退出標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上訴急性咽炎中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，18歲≤年齡≤65歲，性別不限，急性起病，發(fā)病時(shí)間在48 h內(nèi)。志愿受試，簽署知情同意書，臨床觀察過程應(yīng)符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的相關(guān)規(guī)定。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）急性咽炎患者在發(fā)病后已使用其他中、西醫(yī)藥品；（2）患者體溫＞38 ℃，有肺炎，支氣管化膿性扁桃體炎等癥狀；（3）其他疾病引起的咽部癥狀或炎癥，如流感、白血病、麻疹、急性頸動(dòng)脈炎、猩紅熱粒細(xì)胞缺乏癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥等；（4）實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)出現(xiàn)異常，血尿素氮指標(biāo)＞正常值上限20%，血肌酐指標(biāo)＞正常值上限20%，ALT指標(biāo)＞正常值上限20%，有心律失常癥狀；（5）哺乳期、妊娠期的患者；（6）在精神或法律層面上認(rèn)定為殘疾的患者；（7）具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變，有酒精、藥物濫用病史，工作環(huán)境經(jīng)常變動(dòng)或其他特殊情況易造成失訪的患者；（8）對試驗(yàn)藥物中的成分過敏者；（9）正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。

1.3.3 退出標(biāo)準(zhǔn) （1） 在試驗(yàn)過程中受試者出現(xiàn)高熱，病情惡化，臨床醫(yī)師判斷應(yīng)該停止試驗(yàn)；（2）在試驗(yàn)過程中受試者出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，臨床醫(yī)師根據(jù)患者情況判斷應(yīng)該停止試驗(yàn)；（3） 因其他原因或因素不愿意繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的受試者，提出退出申請。

1.3.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 符合條件的受試者由于某些原因，未完成臨床方案中的觀察周期，統(tǒng)計(jì)時(shí)按照脫落病例計(jì)算；未滿1個(gè)治療用藥周期，病情痊愈而自行停止服用藥物的受試者，不能作為脫落病例計(jì)算。

1.4 治療方法

觀察組藥物玉葉金花清熱片，購于廣西純正堂制藥有限公司，服用方法：口服，每次3片，每日3次。對照組藥物選用萬通炎康片，購于廣西萬通制藥有限公司，服用方法：口服，每次2片，重癥患者每次3片，每日3次。兩組治療周期與療程：5 d為1個(gè)療程，臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間為1個(gè)療程。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］，綜合療效評定標(biāo)準(zhǔn)包括臨床痊愈、顯效、進(jìn)步和無效。見表1。

表1 臨床療效評價(jià)指標(biāo)

1.5.2 安全性評價(jià) 試驗(yàn)中安全性和不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。見表2。

表2 安全性和不良反應(yīng)評價(jià)指標(biāo)

1.5.3 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效判定，以咽痛，咽干灼熱，咽黏膜懸雍垂紅腫為主癥，發(fā)熱，咽后壁淋巴濾泡，咽側(cè)索紅腫，微惡風(fēng)為次癥，中醫(yī)證候分級量化。見表3-4。

表3 急性咽炎風(fēng)熱證主癥體征量化評分

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)差異分析，定性資料比較使用Fisher精確概率法，采用卡方，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)和CMHχ2檢驗(yàn)，定量資料比較使用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示有顯著性差異，P＜0.01表示有極顯著性差異。

表4 急性咽炎風(fēng)熱證次癥體征量化評分

2 研究結(jié)果

2.1 入組情況

4家參試單位共入選受試者447例，觀察組335例、對照組112例。447例受試者進(jìn)入全分析集（FAS）分析總體；434例受試者進(jìn)入符合方案數(shù)據(jù)集（PPS）分析總體；448例受試者進(jìn)入安全數(shù)據(jù)集（SS）分析總體。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組顯效145例、有效66例、無效10例、痊愈114例，疾病痊愈率為34.03%、總有效率為77.31%，對照組顯效46例、有效37例、無效7例、痊愈22例，痊愈率為19.64%、總有效率為60.71%。結(jié)果分析顯示，觀察組的痊愈率和總有效率都比對照組高，兩組痊愈率和總有效率差異比較均具有顯著性差異（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組臨床療效比較 例（%）

主癥癥狀體征分析

觀察組與對照組的主癥癥狀體征分析結(jié)果。見表6。對照組咽痛，咽干灼熱，咽黏膜、懸雍垂紅腫消失率，觀察組高于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 主癥癥狀體征分析 例（%）

2.3 安全性分析

實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)的變化情況和兩組安全性評價(jià)報(bào)告。見表7-8。本次臨床試驗(yàn)安全性評價(jià)均為1級，兩組之間安全性無顯著性差異（P＞0.05），未見心、肝、腎損害。研究期間，試驗(yàn)組發(fā)生1例輕度不良事件，表現(xiàn)為WBC下降，GRA下降，LYM上升，經(jīng)研究者判斷為不良反應(yīng)，停用研究藥物后恢復(fù)正常。

表7 實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)觀察結(jié)果 例

表8 兩組安全性評價(jià)報(bào)告

3 討論

玉葉金花作為廣西傳統(tǒng)壯藥，資源十分豐富，具有觀賞、藥用和食用等多種價(jià)值。《貴州民間草藥》和《全國中草藥匯編》記載其功效為清熱疏風(fēng)，涼血解毒?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，玉葉金花具有抑菌、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛等多方面的藥理活性［13-14］。玉葉金花可用于治療感冒、中暑發(fā)熱、咳嗽、咽喉腫痛等，民間常用其莖葉熬制防暑、解暑的涼茶。

玉葉金花清熱片由玉葉金花、倒扣草等壯藥，穿心蓮、梔子、玄參、人工牛黃等中草藥組成。玉葉金花具有清熱解毒、消腫利咽之效，為君藥；穿心蓮能清心肺二經(jīng)熱毒，用于治療溫?zé)峄鸲舅轮屎砟[痛；梔子，味苦性寒，藥性清降，主治三焦火邪，又善于清透疏解郁熱，護(hù)肝腎涼血，共為臣藥；玄參滋陰降火；牛黃性味苦涼，為清熱解毒之良藥，故常用干咽喉腫痛。倒扣草佐助君藥清熱解表之功，玄參、人工牛黃佐助君、臣諸藥，清熱解毒，利咽消腫之效，玄參又有養(yǎng)陰潤燥之功，以防熱盛傷陰之弊，故共為佐藥。本方配伍，君一，臣二，佐三，組方嚴(yán)謹(jǐn)，藥少力專，故對風(fēng)熱犯肺所致之急性咽炎能收到較好的療效。

玉葉金花清熱片精選廣西特色壯藥玉葉金花、倒扣草，療效獨(dú)特，研究結(jié)果顯示其對于急性咽炎風(fēng)熱證總有效率高，對急性咽炎的癥狀，如咽痛，咽干灼熱，咽黏膜懸壅垂紅腫，咽后壁淋巴濾泡等均有明顯的改善作用，試驗(yàn)中未見心肝腎損害，用藥安全。