甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療Ⅲ/Ⅳ期胃癌的效果及對(duì)其無(wú)進(jìn)展生存期的影響

梁麗君

目前胃癌居我國(guó)惡性腫瘤死亡人數(shù)第三，部分地區(qū)死亡率可達(dá)31.26/10萬(wàn)以上。胃癌早期無(wú)明顯癥狀，確診時(shí)大多數(shù)為中晚期，已經(jīng)喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，臨床大多采用以化療為主方式延長(zhǎng)生存期[1]。近年來(lái)隨著腫瘤分子生物學(xué)研究深入，越來(lái)越多靶向藥物應(yīng)用于臨床。目前常見(jiàn)的胃癌治療靶點(diǎn)有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)[1]、人源化抗程序性死亡蛋白-1(PD-1)[2]、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)[3]等，給臨床治療提供了新的思路。其中VEGFR-2抑制劑甲磺酸阿帕替尼在惡性腫瘤中應(yīng)用較為廣泛，因其能通過(guò)抑制新生血管形成而起到阻礙腫瘤進(jìn)程目的，目前已經(jīng)在二線及以上胃癌治療中取得一定效果。相關(guān)研究顯示，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療惡性腫瘤(如肝癌，肺癌)具有協(xié)同增效作用[4]，但在胃癌中效果尚不明確。本次研究以我院收治的86例Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者為研究對(duì)象，探究甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療此類(lèi)患者效果，以期為指導(dǎo)晚期胃癌治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月到2020年4月我院收治的86例Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者，患者均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為晚期胃癌，參考《中國(guó)早期胃癌篩查流程專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)(2017年，上海)》[5]，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ(M0)期；②進(jìn)行胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，晚期無(wú)法手術(shù)或進(jìn)行姑息手術(shù)患者；③卡氏評(píng)分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肝肺腎腦等臟器嚴(yán)重功能障礙；②存在胃癌以外其他惡性腫瘤；③認(rèn)知障礙、精神異常者；④對(duì)治療藥物不耐受者。入選患者按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，觀察組，男性27例，女性16例，年齡(64.3±9.6)歲；原發(fā)灶部位，賁門(mén)/胃底部24例，胃體/胃竇部19例；TNM分期中有Ⅲ期22例，Ⅳ期21例；對(duì)照組，男性24例，女性19例；年齡(62.9±10.8)歲；原發(fā)灶部位：賁門(mén)/胃底部28例，胃體/胃竇部15例；TNM分期中有Ⅲ期25例，Ⅳ期18例；兩組一般資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

所有患者常規(guī)化療前均進(jìn)行止吐、護(hù)肝、防止胃粘膜損傷治療。對(duì)照組患者采用化療聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療，化療方案為注射180 mg/m2伊立替康(湖南華騰制藥有限公司)d1或注射150 mg/m2紫杉醇(泰華天然生物制藥有限公司)d1聯(lián)合口服40～60 mg/m2替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，若體表面積低于1.25 m2服用40 mg，體表面積低于1.25～1.5 m2服用50 mg，體表面積高于1.5 m2服用60 mg)d1～14，口服250 mg甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，d1～21，每3周服用1次，共治療24周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈注射200 mg卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，每4周1次，共治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別采集患者治療前和治療結(jié)束后1周內(nèi)清晨空腹靜脈血4 ml，采用ELISA法檢測(cè)血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)水平，采用黃嘌呤氧化法測(cè)定超氧化物歧化酶(SOD)，采用硫代巴比妥酸法測(cè)定丙二醛(MDA)。治療3個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，參考實(shí)體瘤客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[9]可分為：完全緩解(CR)，腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)，靶病灶最長(zhǎng)徑減少30%；進(jìn)展(PD)，靶病灶最長(zhǎng)徑增加20%、新病灶出現(xiàn)或靶病灶明確進(jìn)展；穩(wěn)定(SD)，病灶變化介于PD和PR之間，將CR、PR作為有效，SD、PD作為無(wú)效。治療結(jié)束后隨訪3年，每3個(gè)月隨訪一次，期間以患者死亡為隨訪終點(diǎn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，統(tǒng)計(jì)兩組無(wú)進(jìn)展生存率、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。每周期化療結(jié)束檢查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)等了解不良反應(yīng)情況，并進(jìn)行對(duì)比分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

治療后觀察組近期有效率(CR+PR)高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較(例，%)

2.2 兩組氧化應(yīng)激水平比較

治療后兩組GSH-PX、SOD均升高，MDA均下降，且觀察組GSH-PX、SOD均高于對(duì)照組，MDA低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組氧化應(yīng)激水平比較

2.3 兩組生存情況比較

隨訪1年，觀察組和對(duì)照組中位隨訪時(shí)間分別為11.4個(gè)月、9.7個(gè)月，兩組生存曲線見(jiàn)圖1。觀察組PFS、無(wú)進(jìn)展生存率均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組生存情況比較

圖1 兩組Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、蛋白尿等不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

在惡性腫瘤治療過(guò)程中，抗血管生成治療與免疫治療聯(lián)合使用是常見(jiàn)而有效的治療方法[6]。甲磺酸阿帕替尼是一種通過(guò)抑制VEGFR-2從而阻斷腫瘤新生血管形成的小分子靶向藥物，常用于標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗后的晚期胃癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等治療過(guò)程[7]。甲磺酸阿帕替尼作為一種抗血管生成藥物目前已經(jīng)和多種免疫治療藥物聯(lián)用在實(shí)體瘤治療中起到較好作用，但在晚期胃癌中治療效果尚不明確。

抗PD-1靶點(diǎn)的免疫治療目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤治療。PD-1是一種重要的免疫抑制分子，能通過(guò)在惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，影響腫瘤微環(huán)境和腫瘤特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，幫助腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[8-9]?？ㄈ鹄閱慰故俏覈?guó)自主研發(fā)的PD-1抑制劑，能通過(guò)降低PD-1表達(dá)和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)數(shù)量，促進(jìn)造血前體細(xì)胞分化，使腫瘤微環(huán)境從免疫抑制轉(zhuǎn)化為免疫支持，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺滅。此外，卡瑞利珠單抗作為一種針對(duì)PD-1、PD-L1、PD-L2等多靶點(diǎn)的IgG4單克隆抗體，目前已經(jīng)在食管癌、鼻咽癌、肺癌中顯示出較好的臨床效果[10]。相關(guān)報(bào)道顯示，卡瑞利珠單抗能同時(shí)阻斷PD-1、VEGF-2功能，起到雙靶點(diǎn)阻斷作用，與VEGF-2抑制劑聯(lián)合使用能進(jìn)一步影響腫瘤新生血管形成，起到較好的阻斷腫瘤進(jìn)展作用[11]。但有研究顯示，有非小細(xì)胞肺癌患者單獨(dú)使用卡瑞利珠單抗治療可出現(xiàn)皮膚血管瘤傾向，而與抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼聯(lián)用時(shí)，患者發(fā)生免疫反應(yīng)性毛細(xì)血管增生概率明顯降低[12]，提示兩者聯(lián)用治療惡性腫瘤可能是一種安全、增效的方法。本次研究采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組近期療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療具有較好的近期療效，有效減小胃部病灶。而晚期胃癌患者由于治療時(shí)間和預(yù)后觀察時(shí)間較長(zhǎng)，因此采用無(wú)進(jìn)展生存期更能有效反映藥物的治療效果。本次研究中觀察組PFS、無(wú)進(jìn)展生存率均高于對(duì)照組，提示聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療對(duì)胃癌病情控制效果更好，這可能與聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療能進(jìn)一步抑制腫瘤新生血管形成有關(guān)[13]。此外，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)也是惡性腫瘤患者最重要的病理生理機(jī)制之一。相關(guān)研究顯示，胃癌患者體內(nèi)氧化應(yīng)激強(qiáng)度明顯增加，且與癌癥病情進(jìn)展有關(guān)，從而加重了對(duì)正常組織和血管內(nèi)皮的免疫損傷[14]。GSH-PX、SOD為常見(jiàn)的抗氧化物質(zhì)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)可被大量消耗，表現(xiàn)為水平下降，而MDA是氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)物，與機(jī)體氧化反應(yīng)強(qiáng)度具有一定相關(guān)性。本次研究中治療后治療后兩組GSH-PX、SOD均升高，MDA均下降，且觀察組GSH-PX、SOD均高于對(duì)照組，MDA低于對(duì)照組，提示觀察組治療后氧化應(yīng)激水平更低。不良反應(yīng)也是影響晚期胃癌患者生存質(zhì)量的重要因素。本次研究發(fā)現(xiàn)，兩組發(fā)生肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、蛋白尿等不良反應(yīng)嚴(yán)重程度無(wú)顯著差異，提示增加卡瑞利珠單抗治療不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，這與Liu等[15]的研究結(jié)果不同。有學(xué)者認(rèn)為，聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療后患者對(duì)抗血管生存治療更為敏感，藥物使用時(shí)間也會(huì)相對(duì)更長(zhǎng)，因此更容易出現(xiàn)微血管損傷和蛋白尿[16]，而出現(xiàn)本次結(jié)果的原因可能與納入樣本量、患者存在基礎(chǔ)基本等個(gè)體化差異有關(guān)。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療Ⅲ/Ⅳ期胃癌相對(duì)單獨(dú)使用甲磺酸阿帕替尼能有效改善近期療效，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，且安全性較好。免疫治療或許可成為晚期胃癌患者的新治療選擇。