卵圓孔未閉伴偏頭痛患者平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度與右向左分流的相關(guān)性分析

唐雅敬 劉海 張偉衛(wèi) 白蓉 謝添華 張婉琪 蘇剛△

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1)心血管外科 2)神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

偏頭痛被列為世界上第七位致殘性疾病[1]，且具有遺傳傾向[2]，在普通人群中的發(fā)病率約為15%[3]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者中卵圓孔未閉合(patent foramen ovale,PFO)發(fā)生率明顯高于健康人群，提示PFO與偏頭痛的發(fā)生密切相關(guān)[4]。PFO相關(guān)右向左分流(right to left shunt,RLS)引起的短暫性低氧血癥可能與PFO相關(guān)的偏頭痛的發(fā)生有關(guān)，并可以通過PFO封堵術(shù)使偏頭痛得到緩解[5]。平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC) ≤ 330 g/L被定義為紅細(xì)胞相對色素減退。研究認(rèn)為MCHC與短暫性低氧血癥存在某種聯(lián)系，而缺氧是偏頭痛發(fā)作的重要誘因[6-7]。本研究通過病例對照分析，以探討MCHC合并不同程度RLS的偏頭痛患者體內(nèi)是否存在缺氧和其嚴(yán)重程度的差異，以及與PFO相關(guān)偏頭痛的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2019-09—2021-04連續(xù)就診于我院確診為PFO合并偏頭痛的130例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)《卵圓孔未閉相關(guān)卒中預(yù)防中國專家指南》[8]中PFO的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，全部患者均行經(jīng)胸超聲心動圖(transthroracic echocardiography，TTE)或經(jīng)顱多普勒超聲(transesophageal echocardiography，TCD)對RLS進(jìn)行評估。(2)參照《中國偏頭痛診斷治療指南》[9]，所有患者偏頭痛HIT-6評分>55。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：(1)存在偏頭痛以外的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦血管疾病、其他類型頭痛等)的患者。(2)存在明顯的左向右分流或雙向分流的患者。(3)超聲心動圖提示肺動脈高壓的患者。(4)存在過敏史、寄生蟲病史、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性全身和肺部疾病的患者。(5)病歷信息嚴(yán)重不全的患者。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1 c-TCD檢查[10]使用配有1.6 Hz 換能器的深圳德力凱公司經(jīng)顱多普勒超聲檢測儀。于檢查前在患者左側(cè)肘靜脈留置靜脈通路，通過三通管連接2支10 mL注射器，分別抽取8 ml生理鹽水和1 mL空氣，再抽取患者血液1 mL。在2支注射器間快速推注10～20次，制成充分混合的激活鹽水?；颊呷∑脚P位時(shí)，監(jiān)測有著清晰視野下顳窗一側(cè)的大腦中動脈。第1次注射在靜息狀態(tài)下進(jìn)行，快速推注激活鹽水，監(jiān)測10 s內(nèi)大腦中動脈微氣泡信號數(shù)量，隨后進(jìn)行Valsalva動作(VM)后再次推注激活鹽水，監(jiān)測微氣泡數(shù)量并對其進(jìn)行分級。

1.2.2 c-TTE檢查 采用美國Philips公司PHILIPS-IE33型彩色多普勒超聲診斷儀，取標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面，先行常規(guī)經(jīng)胸超聲心動圖檢測心臟結(jié)構(gòu)、功能?；颊呷∽髠?cè)臥位，注射激活鹽水后，記錄靜息狀態(tài)及Valsalva動作時(shí)右心房充分顯影后3～5個(gè)心動周期內(nèi)微泡數(shù)量并對其進(jìn)行分級。一般至少重復(fù)操作2次，每次檢測2 min。

1.2.3 TEE檢查 采用美國Philips公司PHILIPS-IE33型彩色多普勒超聲診斷儀。對c-TCD與c-TTE兩項(xiàng)檢查均為陽性的患者行TEE檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)同TTE。測量PFO長度與寬度，并排除左心系統(tǒng)其他疾病。

1.2.4 RLS的分級標(biāo)準(zhǔn)[8]通過觀察靜息狀態(tài)及Valsalva動作后顱腦循環(huán)出現(xiàn)的氣泡進(jìn)行分級。0級：沒有微栓子信號，無RLS。Ⅰ級：1～20個(gè)微泡信號(單側(cè)為1～10個(gè))，為少量RLS。Ⅱ級：≥20個(gè)微泡信號(單側(cè)為≥10個(gè))，非簾狀，為中量RLS。Ⅲ級：栓子信號呈簾狀或淋浴型，為大量RLS。按左心房內(nèi)出現(xiàn)的微泡數(shù)量進(jìn)行c-TTE監(jiān)測分級。0級：左心房內(nèi)沒有微泡，無RLS。Ⅰ級：左心房內(nèi)1～10個(gè)微泡/幀，為少量RLS。Ⅱ級：左心房內(nèi)11～30個(gè)微泡/幀，為中量RLS。Ⅲ級：左心房內(nèi)可見>30個(gè)微泡/幀，或左心房腔渾濁，充滿微泡，為大量RLS。

1.2.5 血細(xì)胞學(xué)檢查 通過檢測外周血細(xì)胞成分的計(jì)數(shù)、體積和百分比進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)：包括血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值、嗜酸性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、嗜酸性粒細(xì)胞絕對值、平均紅細(xì)胞體積、平均血小板體積、血小板分布寬度、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量、MCHC。使用晨間禁食12 h后的靜脈血樣對全血細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行評估，全部血液標(biāo)本均使用邁瑞 BC-5800全自動血液分析儀裝置。

1.3觀察指標(biāo)(1)一般資料：年齡、性別、偏頭痛病程、吸煙史、是否合并房間隔膨出瘤。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值、嗜酸性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、嗜酸性粒細(xì)胞絕對值、平均紅細(xì)胞體積、平均血小板體積、血小板分布寬度、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量、MCHC。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 26.0和Prism 7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用Shapiro-Wilk test進(jìn)行數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)的數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析(one way-ANOVA)，不符合正態(tài)的數(shù)據(jù)進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis test。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1RLS分流情況130例偏頭痛患者中，54例(41.5%)患者為少量RLS，76例(58.5%)患者為中大量RLS。

2.2分組患者一般資料根據(jù)RLS分流量為標(biāo)準(zhǔn)分為少量RLS組、中大量RLS組2組。2組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.3組間MCHC比較中大量RLS組的MCHC水平顯著低于少量RLS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05)。其余血液學(xué)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組平均血小板體積、中性粒細(xì)胞絕對值等全血細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

3 討論

偏頭痛是臨床常見的血管、神經(jīng)性慢性疾病，患者主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的單側(cè)搏動性劇烈頭痛[11]，常伴惡心、嘔吐、畏光、畏聲等，極大影響患者的工作、學(xué)習(xí)和生活，并造成巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有關(guān)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的研究近年來成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，其中皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制學(xué)說(cortical spreading depression，CSD)是目前較為公認(rèn)和完善的發(fā)病機(jī)制之一[12]。但關(guān)于PFO并偏頭痛患者的RLS程度是否會影響MCHC水平的相關(guān)研究國內(nèi)外報(bào)道不多。

早期研究中發(fā)現(xiàn)，低氧高碳酸血癥患者血液中的MCHC水平明顯降低，認(rèn)為MCHC與低氧血癥有關(guān)[13]。因此，本研究推測MCHC作為反映患者體內(nèi)是否存在短暫性低氧血癥的敏感指標(biāo)，可以幫助我們對存在RLS的偏頭痛患者體內(nèi)是否存在缺氧狀況及其嚴(yán)重程度進(jìn)行提示。

本研究結(jié)果顯示，中大量RLS組的MCHC水平顯著低于少量RLS組(P=0.019), 并進(jìn)一步認(rèn)為存在RLS的偏頭痛患者體內(nèi)的MCHC水平隨著RLS程度的增加而降低。其發(fā)生機(jī)制可能為RLS程度越大的偏頭痛患者，右心房進(jìn)入左心房的脫氧靜脈血量會隨之增加。有研究發(fā)現(xiàn)，由于PFO 患者體內(nèi)存在RLS，未經(jīng)氧合的靜脈血通過異常通道直接進(jìn)入體循環(huán)會造成短暫性低氧血癥[14]。因此，我們推測RLS程度越大的偏頭痛患者體內(nèi)低氧血癥的情況越嚴(yán)重，表現(xiàn)為血液中MCHC水平明顯降低。

文獻(xiàn)報(bào)道[15]，缺氧是觸發(fā)偏頭痛的重要誘因，發(fā)病機(jī)制可能為缺氧可以通過誘導(dǎo)CSD從而引起與腦組織缺氧相關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)而觸發(fā)偏頭痛[16-17]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者體內(nèi)缺氧狀況越嚴(yán)重，偏頭痛發(fā)作的易感性及嚴(yán)重程度會大大增加[18-22]?；谝陨辖Y(jié)論，我們推測合并PFO的偏頭痛患者其偏頭痛的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與RLS大小有直接關(guān)系，RLS程度越大的偏頭痛患者短暫性低氧血癥越嚴(yán)重，進(jìn)而偏頭痛的發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度會相應(yīng)增加。Sadrameli等[23]的研究已經(jīng)證實(shí)，RLS程度越大的PFO患者，其偏頭痛的發(fā)生率越高，本研究所得結(jié)論與之一致。

綜上所述，MCHC作為反映患者體內(nèi)是否存在短暫性低氧血癥的血液學(xué)指標(biāo)，可以幫助我們對存在RLS的偏頭痛患者體內(nèi)是否存在缺氧狀況及其嚴(yán)重程度進(jìn)行提示，進(jìn)而可以對偏頭痛患者未來頭痛發(fā)作的頻率以及嚴(yán)重程度進(jìn)行預(yù)測。本研究對RLS相關(guān)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的后續(xù)研究可以提供一定的參考價(jià)值。