何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析Δ

倪建騰，馬致潔，定 瑤，徐春梅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院中藥劑科，北京 100050)

何首烏為蓼科植物何首烏的干燥塊根，與靈芝、人參、冬蟲(chóng)夏草歷來(lái)并稱(chēng)為草藥中的“四大仙草”。何首烏生品性微溫，味苦、甘、澀，歸肝、心、腎經(jīng)，可以解毒、消癰、截瘧和潤(rùn)腸通便；制何首烏性微溫，味苦、甘、澀，歸肝、心、腎經(jīng)，是補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨和化濁降脂的良藥[1]。雖然何首烏在臨床上一直得到廣泛應(yīng)用，但一直有何首烏飲片及其制劑致肝損傷的報(bào)道[2]。本研究對(duì)何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行資料整理與分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“何首烏肝損傷”為關(guān)鍵詞，檢索1989—2020年萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)，剔除綜述性文獻(xiàn)，剔除重復(fù)病例報(bào)告等。納入何首烏單味藥、處方及含何首烏藥材的復(fù)方制劑引起肝損傷不良反應(yīng)的文獻(xiàn)48篇[3-50]，案例報(bào)道57例。

1.2 方法

依據(jù)患者性別、年齡、用藥時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)進(jìn)行分類(lèi)整理、分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡特點(diǎn)及其與肝損傷發(fā)生次數(shù)的關(guān)系

共57例使用何首烏飲片及其制劑發(fā)生肝損傷不良反應(yīng)的患者，年齡18～72歲，平均年齡40歲，中老年(40～60歲)患者較多；<35歲有21例(占36.84%)，≥35歲有36例(占63.16%)；肝損傷發(fā)生次數(shù)多為1次，<35歲與≥35歲年齡段對(duì)肝損傷發(fā)生次數(shù)的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 患者年齡對(duì)何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)的影響[例(%)]Tab 1 Effects of age on frequency of adverse drug reactions of liver injury induced by radix polygoni multiflori decoction pieces and its preparations[cases(%)]

2.2 患者性別特點(diǎn)及其與肝損傷發(fā)生次數(shù)的關(guān)系

57例患者中，男性患者31例(占54.39%)，女性患者26例(占45.61%)，性別比例均約為50%；肝損傷發(fā)生次數(shù)多為1次，男性與女性對(duì)肝損傷發(fā)生次數(shù)的影響不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 患者性別對(duì)何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)的影響[例(%)]Tab 2 Effects of gender on frequency of adverse drug reactions of liver injury induced by radix polygoni multiflori decoction pieces and its preparations[cases(%)]

2.3 患者用藥時(shí)間特點(diǎn)及其與肝損傷發(fā)生次數(shù)的關(guān)系

17例用藥時(shí)間<15 d的患者中，只發(fā)生1次肝損傷的患者所占比例為64.71%，高于肝損傷發(fā)生次數(shù)>1次患者所占比例(35.29%)，且隨著用藥時(shí)間的增加，上述對(duì)比更加明顯；不同用藥時(shí)間(<15 d、15～30 d與>30 d)對(duì)肝損傷發(fā)生次數(shù)的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 患者用藥時(shí)間對(duì)何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)的影響[例(%)]Tab 3 Effects of duration of medication on frequency of adverse drug reactions of liver injury induced by radix polygoni multiflori decoction pieces and its preparations[cases(%)]

3 討論

3.1 何首烏飲片及其制劑中肝損傷成分

觀察本研究收集的57例案例，何首烏飲片及其制劑所致肝損傷不良反應(yīng)較為普遍，但關(guān)于其致肝損傷的藥理機(jī)制仍有待研究。有少量研究結(jié)果證實(shí)，發(fā)生肝損傷與何首烏中的蒽醌類(lèi)成分有關(guān)[51-56]。但何首烏生品與炮制品中均含有蒽醌類(lèi)成分，且蒽醌類(lèi)成分有結(jié)合蒽醌與游離蒽醌之分，兩者在炮制過(guò)程中可相互轉(zhuǎn)化，具體哪種蒽醌會(huì)引起肝損傷，并不十分明確。而且，何首烏制劑中并不只有何首烏一味藥材，何首烏與其他藥材的化學(xué)反應(yīng)過(guò)于復(fù)雜，產(chǎn)物難以提純，結(jié)果難以推論。

3.2 重視中老年人群肝損傷問(wèn)題

何首烏化學(xué)成分中含有二苯乙烯苷、蒽醌類(lèi)和磷脂類(lèi)成分等，其中二苯乙烯苷類(lèi)化合物是保肝的有效成分；蒽醌類(lèi)成分具有降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗菌和潤(rùn)腸通便等藥理作用；磷脂類(lèi)成分是何首烏補(bǔ)益作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。很多中老年患者因腎精不足、肝氣虧虛而產(chǎn)生脫發(fā)、白發(fā)癥狀，以何首烏或其制劑來(lái)補(bǔ)益身體，美發(fā)養(yǎng)發(fā)，推測(cè)這是發(fā)生肝損傷患者的年齡段集中與40～60歲的原因之一；另外，隨著患者年齡的增長(zhǎng)，臟腑器官各項(xiàng)功能會(huì)隨之減退，且肝臟是參與藥物代謝的重要器官，最易受損，也是中老年患者服用何首烏后易出現(xiàn)肝損傷不良反應(yīng)的另外一個(gè)原因。

3.3 患者用藥時(shí)間對(duì)肝損傷發(fā)生次數(shù)的影響

本研究結(jié)果顯示，患者用藥時(shí)間與肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)有明顯相關(guān)性(P<0.05)，且呈用藥時(shí)間越長(zhǎng)，肝損傷發(fā)生次數(shù)越低的趨勢(shì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期、大劑量使用何首烏確實(shí)會(huì)引起肝損傷[51-56]。但由于部分患者對(duì)中藥認(rèn)識(shí)不足，存在用藥誤區(qū)，認(rèn)為何首烏是臨床常見(jiàn)的補(bǔ)益藥，無(wú)毒無(wú)害，可以自行用藥、長(zhǎng)期用藥及超量用藥，以致有害成分在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間蓄積，最終爆發(fā)，造成嚴(yán)重臟器損傷[11]。且部分該類(lèi)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)病情較緩，易被忽略，患者相對(duì)較晚才主動(dòng)求醫(yī)，延誤了最佳治療時(shí)間，更有患者服藥>3個(gè)月才出現(xiàn)肝損傷癥狀[6，24，35]。因此造成患者用藥時(shí)間長(zhǎng)，但何首烏不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)卻不高的現(xiàn)象。另外，何首烏飲片及其制劑所致不良反應(yīng)具有一定的可逆性，也有部分患者因不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)病情較急，積極采用了相關(guān)治療措施而痊愈，但康復(fù)后的患者若再次服用該類(lèi)藥品，可能出現(xiàn)再激發(fā)現(xiàn)象，有的患者可反復(fù)發(fā)生不良反應(yīng)3次以上[8-9]。這可能與個(gè)體差異有關(guān)系，有待證明。

3.4 合理使用何首烏飲片及其制劑的建議

綜上所述，雖然何首烏飲片及其制劑臨床應(yīng)用廣泛，但其不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制并不明確，更無(wú)法確立詳細(xì)應(yīng)對(duì)措施。臨床應(yīng)用何首烏飲片及其制劑時(shí)應(yīng)加強(qiáng)警戒，減少其致肝損傷不良反應(yīng)的發(fā)生。首先，醫(yī)師用藥前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者肝病史、過(guò)敏史和家族史，并完善藥歷信息。其次，首次用藥應(yīng)從小劑量開(kāi)始，且要采用間斷性停藥的方法來(lái)避免藥物蓄積。另外，何首烏的肝毒性反應(yīng)有一定的潛伏期，多為1周以后，臨床醫(yī)師應(yīng)叮囑患者及時(shí)關(guān)注自身變化，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異常應(yīng)及時(shí)停藥，并要求使用何首烏相關(guān)藥物的患者在用藥前進(jìn)行肝功能檢測(cè)，服藥1～2周后再?gòu)?fù)查肝功能。最后，應(yīng)進(jìn)一步做好藥品安全科普宣傳工作，提高患者安全用藥意識(shí)，減少患者盲目用藥的情況。