卡泊芬凈與米卡芬凈治療侵襲性念珠菌病的藥物經濟學評價Δ

張志琪，劉書衡，郭曉龍，韓寶峰,2，崔向麗#

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥學部，北京100050； 2.首都醫(yī)科大學藥學院，北京 100069； 3.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院藥學部，北京 100091)

念珠菌是我國侵襲性真菌感染中占比最高的菌種，高達91%[1]。近年來，隨著器官移植、骨髓移植和侵入性操作的應用增加，侵襲性念珠菌病的發(fā)病率呈明顯升高趨勢[2]。上海的一項流行病學研究發(fā)現(xiàn)，2008—2012年念珠菌血癥的發(fā)病率由0.021%升至0.042%[3]。且侵襲性念珠菌病通常預后不佳，診斷后30 d時的死亡率為40%～60%[4]。及時正確的治療可明顯改善侵襲性念珠菌病的預后?？ú捶覂?、米卡芬凈同為治療侵襲性念珠菌病的一線藥物，在臨床中合理選擇并合理使用對治療侵襲性念珠菌病至關重要。目前，國內尚缺少卡泊芬凈對比米卡芬凈治療成人侵襲性念珠菌病的經濟性評價相關研究。因此，本研究從醫(yī)療機構的角度出發(fā)，通過運用決策樹模型分析比較米卡芬凈和卡泊芬凈兩種方案的有效性和經濟性，為臨床藥物遴選決策及合理使用抗真菌藥提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 循證療效評價

1.1.1 納入與排除標準：(1)研究類型為隨機對照試驗(RCT)或回顧性觀察性臨床研究。(2)研究對象為經臨床確診的侵襲性念珠菌感染患者，年齡≥18歲。(3)干預措施，研究組為卡泊芬凈，對照組為米卡芬凈，對劑量、劑型和用法不加以限制。(4)語言為中文或英文。(5)排除標準，①非針對治療念珠菌的臨床研究；②聯(lián)合應用其他抗真菌藥；③未公開發(fā)表、僅有摘要的研究或會議論文以及重復發(fā)表的文獻。

1.1.2 文獻檢索策略：通過計算機檢索PubMed、Embase和the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)和萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫。檢索詞包括“卡泊芬凈”“米卡芬凈”“念珠菌”“侵襲性念珠菌病”“Caspofungin”“Micafungin”“Invasive candidiasis”和“Candida”，收集自2000年1月至2022年1月在人類受試者中進行的所有相關臨床研究。

1.1.3 信息提取與質量評價：由2名研究者獨立提取數(shù)據(jù)，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。提取的信息包括作者、出版年份和語言；隨機分組的受試者人數(shù)；研究組或對照組使用的治療方案；結局數(shù)據(jù)包括治療有效率和不良反應發(fā)生率。治療有效為疾病相關癥狀和體征改善或消失，且腹腔培養(yǎng)結果證實真菌清除；治療有效率為治療有效病例數(shù)占總確診侵襲性念珠菌病病例數(shù)的百分比。不良反應發(fā)生率為用藥后發(fā)生不良反應的病例數(shù)占總確診侵襲性念珠菌病病例數(shù)的百分比。文獻的質量通過紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行評分，并應用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

1.1.4 統(tǒng)計學分析：采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類資料采用Mantel-Haenszel法使用隨機效應模型進行分析，用比值比(OR)及其95%CI為效應分析統(tǒng)計量。納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗(檢驗水準設為α=0.05)并結合I2定量判斷異質性的大小，輕度異質性I2<30%，中度異質性I2為30%～50%，重度異質性I2>50%。在所有分析中，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

1.2 經濟性評價

1.2.1 成本及效果數(shù)據(jù)：效果數(shù)據(jù)來源于本次Meta分析。采用成本-效果分析法進行經濟性評價，研究角度為醫(yī)療機構角度，因此，成本采用直接醫(yī)療成本進行計算。直接成本包含治療費用、檢查費用和住院費用。治療費用為藥品費用，檢查費用為真菌培養(yǎng)和β-D-葡聚糖試驗等檢查項目費用，住院費用包括床位費、住院醫(yī)事費、護理費和空調費。藥品單價參考北京藥品陽光采購平臺官網(wǎng)價格[5]，給藥劑量根據(jù)2016年美國感染病學會發(fā)布的念珠菌感染指南[6]。住院檢查相關具體費用在首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院信息系統(tǒng)中查詢獲得。

1.2.2 基礎分析：若卡泊芬凈與米卡芬凈有效性、安全性的差異存在統(tǒng)計學意義，則通過成本-效果分析評價兩者的經濟性，成本-效果比越小，方案更具有經濟性[7]；若兩者有效性、安全性的差異無統(tǒng)計學意義，則采用最小成本法進行分析。

1.2.3 敏感性分析：采用單因素敏感性分析考察不確定因素對模型結果的影響，主要分析因素為藥品價格，以上下浮動10%作為藥品價格變化區(qū)間，檢測結果的穩(wěn)健性。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

根據(jù)納入與排除標準進行文獻篩選，篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，最終納入4篇文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻的基本特征與偏倚風險

共納入4篇文獻[8-11]，3篇為英文文獻，1篇為中文文獻，均以全文形式發(fā)表；其中2篇為RCT研究，2篇為回顧性分析；各研究中研究組與對照組的基線數(shù)據(jù)具有可比性。納入文獻的基本信息見表1。由于納入的研究過少，發(fā)表偏倚分析結果不具有意義。

表1 納入文獻的基本信息Tab 1 Baseline information of included literature

2.3 Meta分析結果

納入的4項研究共涉及778例患者，其中卡泊芬凈組283例，米卡芬凈組495例。在有效性方面，各研究結果間的統(tǒng)計學異質性較小(P=0.78，I2=0%)，Meta分析結果顯示，卡泊芬凈與米卡芬凈治療侵襲性念珠菌病總有效率的差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.02，95%CI=0.72～1.43，P=0.93)，見圖2。在安全性方面，各研究結果間的統(tǒng)計學異質性較小(P=0.45，I2=0%)，Meta分析結果顯示，卡泊芬凈與米卡芬凈引起的肝功能異常、惡心、便秘、低鉀血癥和皮疹等不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.06，95%CI=0.75～1.51，P=0.73)，見圖3。

圖2 卡泊芬凈與米卡芬凈總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of total effective rate between caspofungin and micafungin

圖3 卡泊芬凈與米卡芬凈不良反應發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of incidence of adverse reactions between caspofungin and micafungin

2.4 最小成本分析

根據(jù)Meta分析結果，卡泊芬凈與米卡芬凈在安全性、有效性方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，故采用最小成本分析法，成本數(shù)據(jù)見表2。最小成本分析結果顯示，卡泊芬凈治療14 d的總費用比米卡芬凈高3 593.77元，即米卡芬凈更具有經濟學優(yōu)勢，見表3。

表2 成本數(shù)據(jù)Tab 2 Cost information

表3 卡泊芬凈與米卡芬凈方案的最小成本分析結果Tab 3 Cost-minimization analysis of caspofungin and micafungin

2.5 敏感性分析

敏感性分析結果顯示，隨著藥品費用的變化，評價結果未改變，說明在藥品價格上下浮動10%的范圍內，米卡芬凈治療方案仍然更具有經濟性，見表4。

表4 敏感性分析結果Tab 4 Sensitivity analysis

3 討論

治療侵襲性念珠菌病面臨著藥物毒性和耐藥情況日益增多的嚴重挑戰(zhàn)，治療的關鍵在于抗真菌藥的合理應用[12]。與傳統(tǒng)唑類抗真菌藥相比，棘白菌素類藥物卡泊芬凈和米卡芬凈具有有效性、安全性好，藥物相互作用少以及流行念珠菌種對其敏感性高的優(yōu)點[4]。故國內外各指南和共識均推薦其作為治療侵襲性念珠菌病的一線用藥，臨床上也廣泛將其用于治療侵襲性念珠菌病[6，13-14]。

本研究是針對侵襲性念珠菌感染人群，直接比較卡泊芬凈與米卡芬凈的Meta分析和藥物經濟學評價。本研究結果與之前其他國家關于卡泊芬凈與米卡芬凈有效性和安全性的研究結果[15-16]相比，共同之處在于，均認為米卡芬凈與卡泊芬凈治療侵襲性念珠菌病的有效率、不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而在藥物經濟學評價方面，英國[17]、西班牙[7]的研究結果顯示米卡芬凈比卡泊芬凈更具有經濟性，與本研究結果一致；也有土耳其[18]的研究結果認為卡泊芬凈更具有經濟性，因為在土耳其，米卡芬凈的單價為卡泊芬凈的2倍。由于各個國家和地區(qū)上述2種藥品的價格存在差異，其結果并不能完全外推至我國。因此，根據(jù)我國的藥品價格，米卡芬凈則是更具有經濟性的選擇，敏感性分析進一步驗證了研究結果的穩(wěn)健性。國內僅有1篇比較卡泊芬凈與米卡芬凈在惡性血液病患者中治療侵襲性真菌病的經濟性評價，該研究結果認為米卡芬凈的有效性較卡泊芬凈更好，與本研究納入文獻的異質性較大，但其藥物經濟學的分析結果也認為米卡芬凈更具有經濟性[19]。本研究的意義在于，可以為醫(yī)院遴選抗真菌藥決策提供參考，在臨床療效和安全性差異不大的情況下，選擇經濟性較好的治療方案，可以降低醫(yī)療衛(wèi)生資源的消耗，減少醫(yī)療費用，使藥物治療發(fā)揮最好的價值效應。

本研究仍具有局限性，首先，Meta分析部分還需要更多的研究以證實有效性與安全性的結果；其次，納入的文獻多為國外文獻，與我國侵襲性念珠菌病患者的實際治療情況是否有差別還有待考證；最后，本研究中的診斷和住院費用價格均以北京市三級甲等醫(yī)院的實際價格作為參考，結果可能與其他地區(qū)有所差別。以上均是未來可繼續(xù)改進的方向。