馮志榮治療肺癌用藥規(guī)律*

劉建材，黃暉盛，鄭涵尹，葉靈蘭，李傳芬

自貢市中醫(yī)醫(yī)院，四川 自貢 643000

肺癌是惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤，嚴重威脅人類健康[1-2]。中醫(yī)藥治療肺癌具有獨特優(yōu)勢[3]，成為近年來的研究熱點。應用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)名老中醫(yī)診治肺癌經(jīng)驗的文獻日益增多，目前常用的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)有頻數(shù)分析、聚類分析、關聯(lián)規(guī)則、遺傳算法等[4-7]，而因子分析、復雜網(wǎng)絡等技術(shù)應用較少[8-10]。

馮志榮是全國名老中醫(yī)藥專家，第二屆四川省十大名中醫(yī)，行醫(yī)60余年，其治療肺癌，博采眾長，衷中參西，積累了豐富的臨床經(jīng)驗[11-13]。本研究通過收集整理馮老治療肺癌的中藥處方，采用不同的數(shù)據(jù)挖掘方法對其使用藥物進行分析，并與馮老當面訪談，將分析結(jié)果進行修正補充，探索其治療肺癌的用藥規(guī)律，為臨床診治提供參考，為傳承名老中醫(yī)經(jīng)驗提供客觀數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 處方來源所有中藥處方均來源于2019年1月至2020年1月自貢市中醫(yī)醫(yī)院馮志榮工作室。

1.2 處方納入標準符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018 年版)》[14]對肺癌的診斷標準；有完整的診治記錄(包括診斷、辨證、治法、處方、藥物)；同一患者連續(xù)多次用藥基本相同的病歷，只取其中第一次的處方。

1.3 處方排除標準四診信息、病證診斷、處方用藥等病歷資料不完整；就診時主訴或第一診斷不是肺癌；合并其他嚴重原發(fā)疾病及精神疾病。

1.4 資料提取由2名研究人員篩選符合標準的醫(yī)案并制定資料提取表，于Excel 2019中錄入處方中藥，完成后進行交叉核對，以確保數(shù)據(jù)的準確性和完整性。

1.5 數(shù)據(jù)處理

1.5.1 中藥名稱規(guī)范參照《中華人民共和國藥典》[15]，將病歷處方中的中藥名稱、藥性等進行規(guī)范化處理。如“蚤休”“生曬參”“苡仁”“云苓”分別規(guī)范為“重樓”“人參”“薏苡仁”“茯苓”；“微寒”“大寒”“微涼”等程度修飾詞統(tǒng)一規(guī)范為“寒”“涼”；“淡”“澀”分別歸入五味的“甘”“酸”。

1.5.2 數(shù)據(jù)量化對整理的數(shù)據(jù)進行二分類變量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，即在處方中出現(xiàn)的中藥，按“有=1”，“無=0”賦值。

1.6 統(tǒng)計學方法用Excel 軟件對數(shù)據(jù)庫中的中藥進行頻數(shù)統(tǒng)計，挖掘高頻藥物和藥性分布；運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對高頻中藥進行關聯(lián)規(guī)則Apriori算法，挖掘常用藥對，運用IBM SPSS Statistics 22.0對高頻中藥進行聚類分析和因子分析，挖掘核心處方。

2 結(jié)果

2.1 基本信息研究共納入病歷225份，剔出診斷不明確、處方資料不完整或同一患者重復就診等符合排除標準的病歷18份，最終納入病歷207份，得到有效處方207張。

2.2 頻數(shù)分析207張?zhí)幏街泄彩褂弥兴?86味，累計用藥頻數(shù)為3 327次，其中高頻藥物(頻數(shù)≥40次)26味，依次為茯苓(186)、薏苡仁(180)、重樓(175)、靈芝(170)、半枝蓮(159)、甘草(151)、龍葵(133)、黃芪(123)、人參(117)、百合(110)、枸杞子(104)、白術(shù)(75)、土鱉蟲(75)、喜樹果(72)、魚腥草(68)、麥冬(66)、桔梗(64)、陳皮(64)、白英(55)、西洋參(50)、紅豆杉(48)、浙貝母(46)、莪術(shù)(42)、絞股藍(41)、樹舌(41)、苦杏仁(40)。高頻藥物的使用頻數(shù)共計2 455次，占累計用藥頻數(shù)的73.79%，見表1。

表1 馮志榮治療肺癌高頻(頻數(shù)≥40次)中藥使用情況

高頻藥物四氣累積頻數(shù)中，寒性最多，為766次，其次為平性，652次，溫性576次，涼性285次，熱性0次；五味累計頻數(shù)中，甘味最多，為1 387次，其次為苦味，878次，辛味503次，咸味75次，酸味72次；歸經(jīng)累計頻數(shù)以肺經(jīng)最多，為1 599次，其次為脾經(jīng)，1149次，心經(jīng)850次，腎經(jīng)786次，肝經(jīng)780次，胃經(jīng)560次，見圖1。

圖1 馮志榮治療肺癌高頻藥物藥性累計頻數(shù)直方圖

2.3 關聯(lián)規(guī)則分析按照關聯(lián)規(guī)則Apriori算法，設置最低支持度為20%，最小規(guī)則置信度為 80%，最大前項數(shù)設置為1。得到藥物關聯(lián)規(guī)則113條，分別按照支持度、置信度、提升度從高到低排序，取前20條關聯(lián)規(guī)則。提升度>1.11的前20個藥對為：喜樹果-紅豆杉、百合-麥冬、黃芪-莪術(shù)、龍葵-白英、黃芪-白英、黃芪-土鱉蟲、龍葵-土鱉蟲、黃芪-紅豆杉、龍葵-喜樹果、龍葵-紅豆杉、靈芝-喜樹果、半枝蓮-莪術(shù)、半枝蓮-龍葵、半枝蓮-白英、薏苡仁-土鱉蟲、重樓-莪術(shù)、半枝蓮-桔梗、靈芝-枸杞子、半枝蓮-魚腥草，見表2。

表2 馮志榮治療肺癌高頻藥物關聯(lián)規(guī)則(前20位)

2.4 聚類分析對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，輸出樹狀圖，見圖2。結(jié)合臨床實際，將結(jié)果分為7類，形成7個聚類方。第1類：茯苓、薏苡仁、重樓、靈芝、半枝蓮、龍葵、黃芪；第2類：枸杞子；第3類：白術(shù)、陳皮；第4類：甘草、人參；第5類：百合、麥冬；第6類：喜樹果、紅豆杉、莪術(shù)、白英、土鱉蟲；第7類：絞股藍、杏仁、桔梗、樹舌、浙貝母、西洋參、魚腥草，見圖2。

圖2 馮志榮治療肺癌高頻藥物聚類分析樹狀圖

2.5 因子分析對高頻藥物進行因子分析，其KMO值為0.642，表明處方藥物數(shù)據(jù)間相關性較強；Bartlett的球形度檢驗，其顯著性<0.01，表明高頻藥物適合進行因子分析。選擇主成分方法，基于特征值大于1的原則，提取出9個公因子，累計方差貢獻率達到64.73%，見表3。經(jīng)最大方差法旋轉(zhuǎn)，按載荷系數(shù)絕對值>0.5的原則，提取9個公因子的藥物組合，見表4。

表3 馮志榮治療肺癌高頻藥物因子分析總方差分析

表4 馮志榮治療肺癌高頻藥物公因子信息表

3 討論

從四氣頻數(shù)分析結(jié)果看，寒涼藥物頻數(shù)較高，溫熱藥物頻數(shù)較低。馮老認為，一則肺為嬌藏，喜潤而惡燥；二則腫瘤細胞生長迅速，具有陽亢熱盛的特點；三則采用中醫(yī)治療的患者，多數(shù)已經(jīng)過放療、化療，而放療、化療多屬熱毒，耗傷津液，故肺癌用藥呈現(xiàn)寒涼藥物居多的特點。五味頻數(shù)分析提示，甘、苦、辛占五味總頻數(shù)的94.96%。味甘則“能補、能和”，具有補虛和中的特性，可以扶助正氣，發(fā)揮抗癌之效。味苦則“能泄、能燥”，具有清泄邪毒，燥濕化痰之功；味辛則“能行、能散”，行氣以止痛，化瘀以散結(jié)。藥物歸經(jīng)中，以肺經(jīng)藥物頻數(shù)最高，可以看出藥物的選擇具有一定的針對性，與目前“靶向治療”有相似之處。同時脾經(jīng)藥物頻數(shù)也較高，因為肺與脾在五行、經(jīng)絡、生理病理等方面關系密切[16]，故馮老也注重顧護脾土，培土生金，健脾補肺。從藥物的功能主治分析，高頻藥物大致可分為四類。第1類，益氣養(yǎng)陰藥物：黃芪、人參、白術(shù)、茯苓、甘草、靈芝、薏苡仁、西洋參、麥冬、百合、枸杞子；第2類，清熱解毒藥物：重樓、半枝蓮、魚腥草、龍葵、白英、紅豆杉、喜樹果、樹舌；第3類，活血化瘀藥物：土鱉蟲、莪術(shù)；第4類，止咳化痰藥物：桔梗、陳皮、浙貝母、絞股藍、苦杏仁。馮老認為癌毒是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵病機[17]，治療上不僅注重中藥藥性理論選擇清熱解毒藥，同時也參考現(xiàn)代藥理研究的結(jié)果篩選具有抗癌作用的藥物。不難發(fā)現(xiàn)，上述大多數(shù)藥物均被現(xiàn)代藥理研究證實具有抗癌作用。如喜樹果、紅豆杉可以明顯抑制癌細胞增殖，龍葵、白英可以通過多種通路對肺癌產(chǎn)生治療作用，樹舌提取物具有抗癌和增強免疫功能的作用[18-21]。

在進行關聯(lián)規(guī)則分析時，支持度和置信度是規(guī)則篩選的2個重要指標。但如果僅僅只關注支持度和置信度，往往難以快速提取出具有臨床價值的藥對組合。由表2可知，按照支持度或置信度排序，得到的前20條藥物關聯(lián)規(guī)則中，幾乎所有藥物均是排名靠前的高頻藥物，這些規(guī)則的出現(xiàn)僅僅是因為使用頻數(shù)高而導致其支持度和置信度較高。這些藥物的關聯(lián)規(guī)則，其中醫(yī)臨床意義較少。然而，以提升度對所得的關聯(lián)規(guī)則進行排序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)獲得的前20條藥物關聯(lián)規(guī)則中，其臨床價值明顯提升。其中，喜樹果-紅豆杉、黃芪-莪術(shù)、百合-麥冬、茯苓-薏苡仁、靈芝-枸杞子、重樓-莪術(shù)、龍葵-白英、半枝蓮-魚腥草等均為馮老經(jīng)常使用的藥對，如喜樹果-紅豆杉是攻毒抗癌的常用藥對，喜樹果清熱散結(jié)、破血化瘀；紅豆杉清熱解毒，消腫散結(jié)，二者合用，攻毒散結(jié)之力倍增，用于體質(zhì)尚強的各種癌癥，有類似化療的作用。龍葵-白英是治療癌性胸腔積液的常用藥對，龍葵苦寒，清熱解毒、活血祛瘀、利尿消腫、白英甘寒，清熱解毒、消腫利濕，二者合用，清熱解毒、利水逐飲，用于瘀熱互結(jié)，水飲內(nèi)停的癌性胸腔積液具有較好的效果。

根據(jù)聚類分析和因子分析結(jié)果的對比可以看出，雖然聚類分析分為7類，因子分析得到9個公因子，但是，其實質(zhì)內(nèi)容基本相同。一方面用不同的數(shù)據(jù)挖掘方法印證了這些藥物組合確實在統(tǒng)計學上具有相關性；另一方面也表明使用不同的數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)名中醫(yī)經(jīng)驗，得出的結(jié)果基本一致[22]。根據(jù)與馮老面訪交流的意見，將上述兩個結(jié)果稍作修正，得到5個治療肺癌的核心藥物組合。第1個核心組合為肺癌治療基本方：茯苓、薏苡仁、重樓、靈芝、半枝蓮、龍葵、黃芪、枸杞子。其中茯苓、薏苡仁、靈芝、枸杞子、黃芪扶正，重樓、半枝蓮、龍葵解毒抗癌，體現(xiàn)馮老“扶正抗癌”的學術(shù)思想。第2個核心組合為白術(shù)、陳皮、甘草、人參，以上藥物是異功散的主要成分，益氣健脾，培土生金，理氣開胃，是治療肺癌術(shù)后或中晚期肺脾兩虛，中焦不運，納呆痞悶的基礎用藥。第3個組合為百合、麥冬、西洋參，取生脈飲和百合固金湯之意，氣陰雙補，是治療肺癌放療、化療后，中氣不足，津液耗傷的常用組合。第4個核心組合為喜樹果、紅豆杉、莪術(shù)、白英、土鱉蟲、樹舌，喜樹果、紅豆杉、白英、樹舌為馮老結(jié)合現(xiàn)代藥理研究結(jié)果篩選的抗癌藥，用于癌毒亢盛，正氣未衰的肺癌患者；莪術(shù)、土鱉蟲活血散瘀，消積止痛，常用于癌性疼痛。第5個核心組合為絞股藍、杏仁、桔梗、浙貝母、魚腥草，浙貝母、魚腥草清肺消癰散結(jié)，絞股藍、杏仁、桔梗止咳化痰，為肺癌對癥治療的常用組合。

4 小結(jié)

本研究采用頻數(shù)統(tǒng)計挖掘馮老治療肺癌的高頻藥物，在高頻中藥的基礎上進一步采用關聯(lián)規(guī)則分析得到常用藥對，通過聚類分析及因子分析得到核心處方，從而總結(jié)出馮老治療肺癌的用藥規(guī)律。馮老治療肺癌常用寒、涼，甘、苦、辛，歸肺、脾經(jīng)的藥物，并注重藥物的配對使用，治法以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血化瘀、止咳化痰為主，體現(xiàn)出“扶正抗癌”的學術(shù)思想。研究結(jié)果為總結(jié)馮老治療肺癌的用藥經(jīng)驗及學術(shù)思想提供了較為客觀的數(shù)據(jù)支持。數(shù)據(jù)挖掘受經(jīng)驗整理人員主觀因素的影響較小，可以快速挖掘出大數(shù)據(jù)中諸多潛在規(guī)律，在名老中醫(yī)經(jīng)驗的傳承中具有一定的優(yōu)勢[23]。但也應當看到，數(shù)據(jù)挖掘也存在諸多問題，如數(shù)據(jù)挖掘得出大量的潛在規(guī)律并非都具有中醫(yī)臨床價值，還需要進行專業(yè)解讀和篩選；數(shù)據(jù)挖掘得出的結(jié)論并不能系統(tǒng)全面反映名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗和學術(shù)思想。因此，如何使數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)獲取的相關信息與臨床實際狀態(tài)相吻合，且與名老中醫(yī)用藥思維相吻合，需要進一步研究完善。