特殊狀態(tài)人群中亞胺培南-西司他丁的群體藥動學研究進展

左建麗 何瑤 李福書 陳興 鄭曉媛

中圖分類號 R969;R978.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）09-1141-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.09.20

摘 要 亞胺培南-西司他丁為廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，已在臨床廣泛應用，但其在特殊狀態(tài)人群[本文特指連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）患者、體外膜肺氧合（ECMO）患者、病情危重的燒傷患者以及新生兒和兒童]的個體化給藥方案制訂中缺乏相應指南和專家共識。本文總結(jié)亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的群體藥動學研究，推薦亞胺培南-西司他丁劑量為：CRRT患者給予1～3 g/d;燒傷患者給予500 mg～1 g，q6 h;ECMO患者給予750 mg～1 g，q6 h;新生兒給予20 mg/kg，q8 h或25 mg/kg，q8 h;兒童給予25 mg/kg，q6 h。

關鍵詞 亞胺培南-西司他丁;群體藥動學;連續(xù)性腎臟替代治療;體外膜肺氧合;危重癥;特殊人群;劑量優(yōu)化

Research advance of population pharmacokinetics of imipenem-cilastatin in special status populations

ZUO Jianli，HE Yao，LI Fushu，CHEN Xing，ZHENG Xiaoyuan（Dept. of Pharmacy， Chongqing Emergency Medical Center/Chongqing University Central Hospital，Chongqing 400014，China）

ABSTRACT ? Imipenem-cilastatin is a broad-spectrum carbapenem antibiotic drug that has been widely used in clinical practice， but there is a lack of guidelines and expert consensus on the development of individualized regimens for special status populations [e.g. continuous renal replacement therapy（CRRT）patients，extracorporeal membrane oxygenation（ECMO）patients，critically ill burn patients， neonates and children]. In this paper， by searching population pharmacokinetics research of imipenem- cilastatin in special status populations， it is recommended that imipenem-cilastatin is given 1 to 3 g/d for CRRT patients; 500 mg to 1 g，q6 h for burn patients; 750 mg to 1 g，q6 h for ECMO patients; 20 mg/kg or 25 mg/kg，q8 h for neonates; and 25 mg/kg，q6 h for children.

KEYWORDS ? Imipenem-cilastatin; population pharmacokinetics; continuous renal replacement therapy; extracorporeal membrane oxygenation; critically ill; special status population; dose optimization

亞胺培南-西司他丁是一種臨床常用的廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，在特殊狀態(tài)人群[本文特指連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）患者、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxyge- ?nation，ECMO）患者、病情危重的燒傷患者以及新生兒和兒童]的個體化給藥方案制訂中缺乏相應指南和專家共識。特殊狀態(tài)人群由于病情危重程度不同、個體差異較大，其藥動學特點往往與正常人存在顯著差異。如果按照常規(guī)經(jīng)驗性方案進行治療，可能導致患者體內(nèi)血藥濃度過高或不足，繼而導致亞胺培南-西司他丁藥動學參數(shù)的達標率較低，治療效果欠佳。因此，給特殊狀態(tài)人群制訂安全且有效的個體化給藥方案是臨床亟待解決的問題。

群體藥動學（population pharmacokinetics，PPK）是個體化給藥的有力工具，旨在描述接受了臨床劑量的個體之間存在的差異，已被廣泛應用于各種藥物的劑量優(yōu)化。截至目前，亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的PPK研究鮮有報道。因此，本文總結(jié)亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的PPK研究，以期為其個體化給藥方案提供合理建議。

1 亞胺培南-西司他丁和PPK的概述

亞胺培南是甲砜霉素（由卡特利鏈霉菌產(chǎn)生）的半合成衍生物，也是1980年發(fā)現(xiàn)的第一個碳青霉烯類抗菌藥物，主要通過腎脫氫肽酶1或腎二肽酶迅速降解，其結(jié)構如圖1所示[1-2]。西司他丁是一種腎脫氫肽酶抑制劑，可抑制腎脫氫肽酶對亞胺培南的代謝（可使亞胺培南的代謝時間達8 h），通過增加半衰期（t1/2）來延長亞胺培南的抗菌作用，其結(jié)構如圖2所示[3-4]。

亞胺培南-西司他丁由亞胺培南和西司他丁按1 ∶ 1比例混合而成，其抗菌譜覆蓋了革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、需氧菌和厭氧菌等，包括金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、草綠色鏈球菌、無乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌和大腸桿菌等，已廣泛用于腹腔感染、下呼吸道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎以及皮膚軟組織的復雜性感染的治療[5]。亞胺培南-西司他丁是親水性藥物（LogP約為0.19），t1/2約為1 h、生物利用度約為89%、腎清除率為0.05 L/h[6] ），但在特殊狀態(tài)人群中，由于各種原因?qū)е碌哪I功能不全會使亞胺培南-西司他丁蓄積，進而使患者的t1/2延長至腎功能正常者的2～3倍，消除半衰期可延長至5 h左右[7]。綜上，亞胺培南-西司他丁的藥動學參數(shù)在特殊狀態(tài)人群中會有所不同，其經(jīng)驗性給藥不一定能達到最好的療效。因此，尋找亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的給藥劑量范圍具有重要的臨床意義。

PPK是由Sheineret于1972年發(fā)現(xiàn)的一種使用藥動學模型（如NONMEM、WinNonLin、Pmetrics 和MatLab等）分析藥物代謝特點的方法，也是藥物劑量調(diào)整的一種重要模型[8]。PPK是一種利用藥動學與統(tǒng)計學對體內(nèi)藥物濃度數(shù)據(jù)進行分析，并調(diào)查特定患者群體中的藥物濃度或暴露情況的一種方法。PPK模型由結(jié)構模型（描述藥動學固定參數(shù)如群體典型值、固定效應參數(shù)、個體間變異等）和協(xié)變量模型（年齡、體質(zhì)量、疾病狀況和相互作用等）構成[9]。研究報道，PPK模型可結(jié)合貝葉斯法和蒙特卡洛模擬法，利用臨床數(shù)據(jù)更準確地描述藥動學/藥效學（PK/PD）關系，為最佳治療方案提供信息，從而優(yōu)化抗菌藥物的劑量并制訂個體化給藥方案[10]。

2 亞胺培南-西司他丁的PK/PD指數(shù)及影響劑量調(diào)整的因素

亞胺培南-西司他丁是時間依賴性藥物，其效能取決于游離藥物濃度大于細菌最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的時間占給藥周期的百分比（%fT>MIC）[11-12]。%fT>MIC是評估時間依賴性抗菌藥物的PK/PD指數(shù)，碳青霉烯類藥物為40%～50%。其次，碳青霉烯類藥物在抗感染方面也會因感染的嚴重程度要求不同的PK/PD指數(shù)：輕中度感染時，%fT>MIC超過40%就能獲得良好的治療效果;而重度感染時為了獲得最佳療效，%fT>MIC可能需要達100%[13-16]。

研究顯示，在危重患者和特殊狀態(tài)人群中，分布容積（Vd）和清除率（CL）是影響抗菌藥物濃度變化的主要因素[17-18]。亞胺培南-西司他丁是親水性藥物，不易透過細胞膜，故Vd較小;但在特殊狀態(tài)人群中Vd趨于增加，從而導致其血藥濃度降低[17]，因此，在治療過程中需給予負荷劑量以快速取得治療效果[18]。例如：對于行CRRT的危重患者來說，CRRT會清除亞胺培南-西司他丁致使CL升高，故需增加亞胺培南-西司他丁的劑量;對于孕婦和兒童等特殊狀態(tài)人群來說，其特殊的生理狀態(tài)使CL降低，故需減少亞胺培南-西司他丁的劑量。筆者參考文獻[13]，對危重患者使用亞胺培南-西司他丁的個體化給藥方案進行總結(jié)，結(jié)果見表1。

3 亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的PPK研究及劑量調(diào)整

3.1 成年危重患者

3.1.1 CRRT患者 CRRT是指能模擬腎臟完成代謝并維持水電解質(zhì)平衡，主要是以緩慢的流速/透析速通過彌散和對流等方式進行溶質(zhì)交換和雜質(zhì)清除的一種體外血液凈化方式[19]。CRRT現(xiàn)已成為一種成熟的治療技術，主要應用于臨床危重疾病的搶救（如急性腎衰竭、多臟器功能障礙、急性壞死性胰腺炎、重癥感染、氮質(zhì)血癥、容量負荷、代謝性酸中毒以及電解質(zhì)紊亂等）[20]。臨床上，對于使用亞胺培南-西司他丁治療的重癥感染腎功能不全患者，需要行CRRT來清除體內(nèi)雜質(zhì)和提高感染灶的抗菌療效。由于亞胺培南-西司他丁的血漿蛋白結(jié)合率低、Vd小，故容易被CRRT儀清除，所以對于接受CRRT的患者需要調(diào)整亞胺培南-西司他丁的劑量。其中，影響其劑量調(diào)整的因素主要包括患者本身（基礎疾病、殘余腎功能、容量超負荷和PK特征）、CRRT模式

[包括連續(xù)性靜-靜脈血液濾過（CVVH）、連續(xù)性靜-靜脈血液透析（CVVHD）、連續(xù)性靜-靜脈血液透析濾過 （CVVHDF）]、CRRT相關參數(shù)（透析率、飽和系數(shù)和篩分系數(shù)）、病原體的感染部位、CL、t1/2、Vd、MIC以及PK/PD靶標等，其中CL、t1/2、Vd和MIC是最主要的影響因素[21]。因此，筆者主要以CL、Vd和MIC為討論重點，總結(jié)了目前亞胺培南-西司他丁劑量調(diào)整的PPK研究。

2021年，Rungkitwattanakul等[22]通過檢索PubMed、Embase和ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫（截至2020年5月）納入了11篇文章，然后使用蒙特卡洛模擬方法設定模擬5 000例患者，并對模擬數(shù)據(jù)用一室模型評估亞胺培南-西司他丁的療效。結(jié)果顯示，對于透析液流出率為25 mL/（kg·h）和35 mL/（kg·h）的CRRT患者，給予亞胺培南-西司他丁750 mg，q6 h后約有90%的患者能達到藥效學靶標，從而取得最佳的臨床治療效果。2020年，Li等[23]根據(jù)肌酐透析率和透析液流量納入了30例患者，對收集的209份血樣和174份透析廢液，使用NONMEM軟件和蒙特卡洛模擬法設定模擬1 000例患者，驗證并確定其MIC值。在該研究中CVVH和CVVHDF模式下均采用三室模型進行評價，得到的結(jié)果雖然與前期文獻中二室模型分析的結(jié)果不一致，但均說明肌酐清除率是影響中樞清除率的顯著協(xié)變量、透析液流量是影響透析室清除率的顯著協(xié)變量。2005年，F(xiàn)ish等[24]研究了12例接受2種CRRT模式（6例CVVH和6例CVVHDF）的重癥監(jiān)護室患者，結(jié)果顯示，亞胺培南-西司他丁的消除半衰期為2.6～2.7 h，CL總分別為（145±18）、（178±18） mL/min，因此建議在腸桿菌科革蘭氏陰性菌感染（MIC≤2 mg/L）時給予該藥1～1.5 g/d，在銅綠假單胞菌感染和院內(nèi)感染（4≤MIC≤8 mg/L）時給予該藥2 g/d。Trotman等[25]報道了接受CRRT的患者，提出若要達到2 mg/L的血藥濃度建議給予亞胺培南-西司他丁250 mg，q6 h或500 mg，q8 h;若要達到4 mg/L的血藥濃度則建議給予亞胺培南-西司他丁500 mg，q6 h。基于上述文獻，對于使用亞胺培南-西司他丁并接受CRRT的危重患者，建議綜合CRRT模式和PK/PD指數(shù)推薦劑量。筆者對使用亞胺培南-西司他丁且行CRRT的危重患者的PPK研究進行總結(jié)，結(jié)果見表2。

3.1.2 燒傷患者 燒傷一般分為休克期（≤12 h）和感染期（48～72 h）2個階段，約75%的燒傷患者最終會發(fā)生感染[31]。燒傷后，患者血漿流失、免疫力降低，且在燒傷后48～72 h會出現(xiàn)感染（常見的致病菌主要為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌）。研究顯示，患者燒傷48 h后會出現(xiàn)心輸出量增加、血清白蛋白減少、腎血流量和腎小球濾過率增加，使藥物血漿CL增加，最終改變藥物的PK[32]。

截至目前，國內(nèi)關于亞胺培南-西司他丁在燒傷患者中的PPK研究很少，大多數(shù)仍集中在國外。例如，Por等[33]研究了燒傷患者接受/不接受CVVH治療的PPK，共納入23例燒傷面積為40%的患者（nCVVH=12，n非ECMO=11），使用二室模型和蒙特卡洛模擬法（n=1 000）進行分析，結(jié)果顯示，決定亞胺培南-西司他丁劑量調(diào)整的主要影響因素仍是CL（CLCVVH為88.08～253.95 mL/min）。該團隊建議對未接受CVVH治療的燒傷患者給予500 mg，q6 h，對于接受CVVH治療的燒傷患者給予1 000 mg，q6 h。Li等[34]基于PubMed和Google Scholar數(shù)據(jù)庫，篩選出使用亞胺培南-西司他丁并接受CRRT的燒傷和非燒傷患者各10例（感染的病原菌包括產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌等），然后使用NONMEM軟件和一室模型進行分析。結(jié)果顯示，當MIC≤2 mg/L時，建議給予亞胺培南-西司他丁0.5 g，q6 h;當4≤MIC≤6 mg/L時，建議給予亞胺培南-西司他丁1 g，q6 h。Cota等[35]用蒙特卡洛模擬法設定模擬10 000例燒傷患者，結(jié)果顯示，對于感染銅綠假單胞菌且燒傷面積>20%的患者，建議給予亞胺培南-西司他丁1 g，q6 h?；诖?，筆者對燒傷患者使用亞胺培南-西司他丁的PPK研究進行總結(jié)，結(jié)果見表3。

3.1.3 ECMO患者 ECMO是一種為呼吸衰竭或心力衰竭患者提供臨時心臟呼吸支持的體外裝置[36]。ECMO的常見適應證是急性呼吸窘迫綜合征，主要由感染性病因引起，故ECMO患者需要進行抗菌治療[37]。例如：對于嚴重感染的ECMO患者可選擇亞胺培南-西司他丁治療，但由于ECMO的置入會吸附抗菌藥物，從而降低了藥物的CL。Chen等[38]使用二室模型分析了247例患者（nECMO=48，n非ECMO=199），結(jié)果顯示，ECMO患者的CL值遠超非ECMO患者（CLECMO=28.3 L/h，CL非ECMO=8.88 L/h），前者亞胺培南-西司他丁血藥濃度低，建議給予750 mg，q6 h以獲得更高的治療成功率;對于肌酐清除率（CLCR）≤70 mL/min的患者應該減少亞胺培南-西司他丁的劑量;對于體質(zhì)量為50～80 kg的患者則不需要調(diào)整劑量。Welsch等[39]研究發(fā)現(xiàn)，2例接受ECMO治療的肺移植患者分別感染了陰溝腸桿菌和肺炎克雷伯菌，給予亞胺培南-西司他丁1 g，q6 h后，移植效果均較好。Jaruratanasirikul等[40]給10例ECMO患者輸注0.5 g，q6 h亞胺培南-西司他丁后，其Vd為13.98 L、CL總為9.78 L/h、CL為60～120 mL/min;經(jīng)PPK模型分析后，建議針對該類患者給予1 g，q6 h亞胺培南-西司他丁以獲得更好的臨床治療效果。基于此，筆者對ECMO患者使用亞胺培南-西司他丁的PPK研究進行總結(jié)，結(jié)果見表3。

3.2 新生兒和兒童

亞胺培南-西司他丁在兒童中的用量不同于成年人，其治療劑量是根據(jù)年齡以mg/kg計算的。此外，亞胺培南-西司他丁是否能用于新生兒和兒童，各國均有不同的規(guī)定，如歐洲各國和日本均不推薦將亞胺培南-西司他丁用于新生兒。但在美國，則將亞胺培南-西司他丁推薦用于體質(zhì)量大于1.5 kg的新生兒（禁用于患腦膜炎的新生兒）;對于周齡小于1周的新生兒推薦劑量為25 mg/kg，q12 h;對于周齡1～4周的新生兒推薦劑量為25 mg/kg，q8 h[41]。我國目前也尚無針對兒童和新生兒的亞胺培南-西司他丁給藥指南，但有部分國外研究通過運用PPK分析了此類人群的給藥劑量范圍。

Dao等[42]將 82例新生兒的173份血樣進行PK研究，結(jié)果顯示，給予新生兒20～25 mg/kg，q6 h～q12 h的劑量可獲得最佳療效（%fT>MIC達100%）。Dong等[43]納入了56例兒童血液腫瘤患者，所有患兒均按15～25 ?mg/kg，q6 h注射亞胺培南-西司他丁。結(jié)果顯示，體質(zhì)量、年齡和CL是影響亞胺培南-西司他丁劑量調(diào)整的3個協(xié)變量;對于感染銅綠假單胞菌的兒童來說，給予亞胺培南-西司他丁25 mg/kg，q6 h即可達到良好的效果。Yoshizawa等[41]對比了使用亞胺培南-西司他丁的60例新生兒和39例兒童的血液和尿液樣本，發(fā)現(xiàn)新生兒的CL是兒童的1/2、Vd是兒童的1.8倍;當給予新生兒25 mg/kg，q8 h，給予兒童25 mg/kg，q6 h的亞胺培南-西司他丁時，約有90%的患兒達到MIC（16 mg/L）。筆者對新生兒和兒童使用亞胺培南-西司他丁的PPK研究進行總結(jié)，結(jié)果見表4。

4 結(jié)語

本文通過回顧亞胺培南-西司他丁在特殊狀態(tài)人群中的PPK研究發(fā)現(xiàn)，Vd和CL是影響其劑量調(diào)整最重要的協(xié)變量。在特殊生理病理狀態(tài)下，患者的Vd和CL較正?；颊咦兓黠@，如CRRT患者和燒傷患者的Vd、CL均升高，ECMO患者、新生兒和兒童的Vd升高、CL降低?；诖?，筆者建議亞胺培南-西司他丁給藥劑量為：CRRT患者給予亞胺培南-西司他丁1～3 g/d;燒傷患者給予500 mg～1 g，q6 h;ECMO患者給予750 mg～1 g，q6 h;新生兒給予20 mg/kg，q8 h或25 mg/kg，q8 h;兒童給予25 mg/kg，q6 h。本研究雖然推薦了亞胺培南-西司他丁具體的劑量范圍，但由于這些文獻尚存在樣本量少、研究因素單一和納入?yún)f(xié)變量較少等不足，僅能為臨床醫(yī)師和藥師制訂用藥方案提供思路。未來也期望納入更多的臨床數(shù)據(jù)進行亞胺培南-西司他丁的PPK研究，以期為制訂特殊狀態(tài)人群的個體化給藥方案提供合理建議。

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（收稿日期：2022-01-29 修回日期：2022-04-08）

（編輯：唐曉蓮）