抗心律失常藥品說明書中孕婦及哺乳期婦女用藥信息標(biāo)注情況統(tǒng)計(jì)分析

李云嬌 黃漢輝 嚴(yán)鵬科

中圖分類號(hào) R972+.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2022）09-1126-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.09.17

摘 要 目的 為規(guī)范抗心律失常藥品說明書中孕婦及哺乳期婦女用藥信息標(biāo)注提供參考。方法 收集醫(yī)脈通科技有限公司官方網(wǎng)站“用藥參考”項(xiàng)下收錄的所有抗心律失常藥品說明書，參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》的規(guī)定，對孕婦及哺乳期婦女用藥信息標(biāo)注情況進(jìn)行整理、統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果 本研究共收集到的111份抗心律失常藥品說明書中，102份藥品說明書有“孕婦用藥”項(xiàng)標(biāo)注（占91.89%），其中有用藥指導(dǎo)意見、無用藥指導(dǎo)意見的比例分別為75.68%、16.22%;88份藥品說明書有“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注（占79.28%），其中有用藥指導(dǎo)意見、無用藥指導(dǎo)意見的比例分別為70.27%、9.01%。不同分類抗心律失常藥中，“孕婦用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況最佳為Ⅰ類抗心律失常藥（占100%），而Ⅲ類標(biāo)注（占25.00%）缺失最多;“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況最佳為Ⅳ類抗心律失常藥（占94.44%），而Ⅰ類標(biāo)注（占26.47%）缺失最多。部分同品種不同生產(chǎn)廠家藥品說明書的“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注內(nèi)容存在差異。99份國內(nèi)藥企藥品說明書中，92份（92.93%）單獨(dú)列出“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)，有用藥指導(dǎo)意見的比例分別為74.75%、69.70%;12份國外藥企藥品說明書中，10份（83.33%）單獨(dú)列出“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)，有用藥指導(dǎo)意見的比例分別為83.33%、75.00%。結(jié)論 國內(nèi)抗心律失常藥品說明書標(biāo)注內(nèi)容存在“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”相關(guān)信息缺失、指導(dǎo)意見表述混亂、同品種不同生產(chǎn)廠家藥品說明書標(biāo)注內(nèi)容不一致、修改更新滯后、說明書規(guī)范性欠佳等問題，應(yīng)引起藥品監(jiān)督管理部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)的重視，并不斷加強(qiáng)對說明書的管理和規(guī)范。

關(guān)鍵詞 孕婦;哺乳期婦女;抗心律失常藥;藥品說明書;特殊人群用藥

Statistical analysis of medication information labeling of pregnant women and lactating women in the instructions of antiarrhythmic drugs

LI Yunjiao1，2，HUANG Hanhui1，2，YAN Pengke1，2（1. Dept. of Pharmacy， the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 510150， China; 2. Key Laboratory for Major Obstetric Diseases of Guangdong Province， Guangzhou 510150， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To provide reference for standardizing the labeling of medication information for pregnant women and lactating women in the instructions of antiarrhythmic drugs. METHODS The instructions of antiarrhythmic drugs were collected from the terms of “medication reference” on official website of Yimaitong Technology Co.， Ltd. The labeling of medication information of pregnant women and lactating women were sorted out， counted and analyzed with reference to the Detailed Rules for Specifications of Instructions of Chemical Drugs and Therapeutic Biological Products issued by the State Food and Drug Administration. RESULTS A total of 111 instructions of antiarrhythmic drugs were collected in this study， of which 102 instructions were marked with “medication for pregnant women” （91.89%）， of which the proportion of those with medication guidance and without medication guidance were 75.68% and 16.22% respectively. Eighty-eight drug instructions were marked with the item “medication for lactating women” （79.28%）， of which the proportion of those with medication guidance and without medication guidance were 70.27% and 9.01% respectively. Among different categories of antiarrhythmic drugs， the best labeling of “medication for pregnant women” was class Ⅰ antiarrhythmic drugs （100%）， while class Ⅲ drugs （25.00%） were most missing; class Ⅳ antiarrhythmic drugs （94.44%） were the best labeled for “medication for lactating women”， while class Ⅰ（26.47%） were the most missing. There were differences in the labeling contents of “medication for pregnant women” and “medication for lactating women” in some drug instructions of the same variety from different manufacturers. Among the 99 drug instructions of domestic pharmaceutical enterprises， 92 （92.93%） listed the items of “medication for pregnant women” and “medication for lactating women”， and the proportions of them with medication guidance were 74.75% and 69.70% respectively; among the 12 drug instructions of foreign pharmaceutical enterprises， 10 （83.33%） listed the items of “medication for pregnant women” and “medication for lactating women”， and the proportion with medication guidance was 83.33% and 75.00% respectively. CONCLUSIONS There are some problems in the labeling content of domestic antiarrhythmic drug instructions， such as the lack of information related to “medication for pregnant women” and “medication for lactating women”， the confusion of guidance expression， the inconsistent content of drug instructions of the same variety from different manufacturers， the lag of modification and update， and the poor standardization of drug instructions. Drug supervision and administration departments and drug manufacturers should pay attention to them and constantly strengthen the management and standardization of instructions.

KEYWORDS ? pregnant women; lactating women; antiarrhythmic drugs; drug instructions; medication for special population

孕婦及哺乳期婦女均為特殊人群，其用藥安全問題一直備受關(guān)注。妊娠期心律失常在我國妊娠期心血管疾病中較為常見，其中室性期前收縮發(fā)生率最高（33/10萬），心房顫動(dòng)和陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速發(fā)生率次之，室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)發(fā)生率較低[1]。孕期特有的生理變化使有心律失常病史患者的復(fù)發(fā)率增加，尤其是器質(zhì)性心臟病孕婦?！岸⒄摺睂?shí)施以來，我國高齡孕婦越來越多，妊娠期心律失常的發(fā)病率也逐漸上升。該疾病引起的血流動(dòng)力學(xué)變化嚴(yán)重危害孕婦及胎兒的健康與生命[2]。目前，藥物在心律失常的治療中仍占有重要地位，但由于抗心律失常藥可能會(huì)導(dǎo)致孕婦及胎兒發(fā)生不良反應(yīng)，部分藥物通過授乳也會(huì)對乳兒產(chǎn)生不良影響[3]，因此，孕期和哺乳期臨床用藥決策的制定尤為重要。藥品說明書具有法律效力，是指導(dǎo)醫(yī)師開具處方和患者用藥的重要依據(jù)，應(yīng)當(dāng)包含與藥品安全性和有效性相關(guān)的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、信息等[4]。本研究對抗心律失常藥品說明書中涉及孕婦及哺乳期婦女用藥信息的標(biāo)注情況進(jìn)行整理、統(tǒng)計(jì)、分析，以期為規(guī)范抗心律失常藥品說明書中孕婦及哺乳期婦女用藥信息的標(biāo)注提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

登錄醫(yī)脈通科技有限公司官方網(wǎng)站（https：//www.medlive.cn/），按照“藥品分類→循環(huán)系統(tǒng)藥物→抗心律失常藥”的操作流程，收集在“用藥參考”項(xiàng)下收錄的所有抗心律失常藥品說明書（網(wǎng)頁版），對每一種抗心律失常藥的藥品名稱、生產(chǎn)廠家、“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)下的用藥標(biāo)注情況進(jìn)行提取和整理，收集時(shí)間為2021年3月。對輔助用藥及外用制劑的藥品說明書未進(jìn)行收集，如三磷酸腺苷二鈉腸溶膠囊、利多卡因凝膠貼膏、硫酸阿托品眼膏等。

1.2 方法

參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》[5]，對“1.1”項(xiàng)下收集的抗心律失常藥品說明書中涉及孕婦及哺乳期婦女用藥信息的內(nèi)容進(jìn)行整理、統(tǒng)計(jì)、分析。內(nèi)容主要包括以下4個(gè)部分：（1）“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況——根據(jù)改良的Vaughan Williams分類法中藥物對心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的影響及其與心律失常相關(guān)的作用機(jī)制[6-7]，將抗心律失常藥分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類及其他類，對不同分類抗心律失常藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分為有用藥標(biāo)注和無用藥標(biāo)注2類。（2）用藥指導(dǎo)意見標(biāo)注情況——對（1）項(xiàng)下獲得的“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)有用藥標(biāo)注的藥品說明書，進(jìn)一步收集藥品說明書的具體指導(dǎo)意見，然后參考文獻(xiàn)[8]，將指導(dǎo)意見分為無用藥指導(dǎo)意見（包括意見尚不明確、意見缺失、臨床資料無或有限）和有用藥指導(dǎo)意見（包括禁用、忌用、避免使用、不宜使用、不得使用、不應(yīng)使用、慎用、權(quán)衡利弊、需調(diào)整劑量）2類。（3）對同品種不同生產(chǎn)廠家藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注內(nèi)容進(jìn)行比較。（4）對國內(nèi)外藥企藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況、是否有用藥指導(dǎo)意見的情況進(jìn)行對比分析。

2 結(jié)果

2.1 “孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況

本研究共收集到111份抗心律失常藥品說明書。對藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，102份藥品說明書有“孕婦用藥”項(xiàng)標(biāo)注（占91.89%），9份藥品說明書無“孕婦用藥”項(xiàng)標(biāo)注（占8.11%）;88份藥品說明書有“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注（占79.28%），23份藥品說明書無“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注（占20.72%）。

不同分類抗心律失常藥品說明書中，“孕婦用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況最佳為Ⅰ類抗心律失常藥（占100%），其次為Ⅳ類（占94.44%），而Ⅲ類標(biāo)注（占25.00%）缺失最多;“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況最佳為Ⅳ類抗心律失常藥（占94.44%），而Ⅰ類標(biāo)注（占26.47%）缺失最多。結(jié)果見表1。

2.2 有“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注的藥品說明書中用藥指導(dǎo)意見標(biāo)注情況

102份有“孕婦用藥”項(xiàng)標(biāo)注的藥品說明書經(jīng)整理分析，結(jié)果顯示，18份無用藥指導(dǎo)意見（占全部藥品說明書的16.22%）;84份有用藥指導(dǎo)意見，其中標(biāo)注“慎用、權(quán)衡利弊”的藥品說明書最多（占全部藥品說明書的57.66%），其次為“忌用、避免使用、不宜使用、不得使用、不應(yīng)使用”（占全部藥品說明書的11.71%）。88份有“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注的藥品說明書經(jīng)整理分析，結(jié)果顯示，10份無用藥指導(dǎo)意見（占全部藥品說明書的9.01%）;78份有用藥指導(dǎo)意見，其中標(biāo)注“忌用、避免使用、不宜使用、不得使用、不應(yīng)使用”的藥品說明書最多（占全部藥品說明書的34.23%），其次為“慎用、權(quán)衡利弊”（占全部藥品說明書的31.53%），無標(biāo)注“需調(diào)整劑量”的藥品說明書。結(jié)果見表2。

2.3 同品種不同生產(chǎn)廠家藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注內(nèi)容比較

對同品種不同生產(chǎn)廠家藥品說明書內(nèi)容進(jìn)行整理分析，結(jié)果顯示，部分同品種不同生產(chǎn)廠家藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注內(nèi)容存在差異。結(jié)果見表3。

2.4 國內(nèi)外藥企藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況比較

111份抗心律失常藥品說明書中99份為國內(nèi)藥企藥品說明書，12份為國外藥企藥品說明書。99份國內(nèi)藥企藥品說明書中有92份（占92.93%）有“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注;12份國外藥企藥品說明書中有10份（占83.33%）有該項(xiàng)標(biāo)注。值得注意的是，國外企業(yè)生產(chǎn)的決奈達(dá)隆片（法國賽諾菲-安萬特集團(tuán)）說明書中無“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注，而是在“禁忌”項(xiàng)里提到“妊娠、哺乳母親禁用”，雖然在該說明書中可獲取孕婦及哺乳期婦女用藥信息，但嚴(yán)格來說仍屬不規(guī)范書寫，故本文將該藥品歸入“無用藥標(biāo)注”。國外藥企藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)下有用藥指導(dǎo)意見的比例（83.33%、75.00%）均大于國內(nèi)藥企（74.75%、69.70%）。筆者仔細(xì)閱讀藥品說明書發(fā)現(xiàn)，國外藥企藥品說明書中用藥指導(dǎo)意見的描述均較為詳盡細(xì)致，如數(shù)據(jù)包括來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床觀察病例、對不同妊娠分期的影響等，而部分國內(nèi)藥企藥品說明書該項(xiàng)下僅用“尚不明確”或“權(quán)衡利弊”來描述。結(jié)果見表4。

3 討論

3.1 抗心律失常藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注情況欠佳

國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》明確要求：藥品說明書應(yīng)包括“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)，著重說明該藥品對妊娠、分娩及哺乳期母嬰的影響，并寫明可否應(yīng)用本品及用藥注意事項(xiàng);未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)的，應(yīng)當(dāng)在該項(xiàng)下予以說明[5]。但從表1可知，111份抗心律失常藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)仍存在標(biāo)注缺失的問題，其中9份藥品說明書無“孕婦用藥”項(xiàng)標(biāo)注，23份藥品說明書無“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注，分別占8.11%和20.72%。且不同分類抗心律失常藥品說明書標(biāo)注缺失情況不一致，其中Ⅲ類的“孕婦用藥”項(xiàng)標(biāo)注缺失率為25.00%，Ⅰ類的“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注缺失率為26.47%。造成標(biāo)注缺失率高的原因可能是由于孕婦及哺乳期婦女這一特殊群體對藥物的敏感性，以及受到醫(yī)學(xué)倫理的約束，往往不愿或不能成為受試者。有研究表明，只有1%的藥物臨床研究專門為孕婦設(shè)計(jì)，而95%的研究排除孕婦參與到Ⅳ期臨床試驗(yàn)中，針對孕婦的藥物臨床試驗(yàn)嚴(yán)重缺失[9]。很多藥物缺乏試驗(yàn)數(shù)據(jù)或僅有上市前動(dòng)物安全性評價(jià)，存在很大的局限性，導(dǎo)致至今仍有許多藥物對胎兒及乳兒的影響尚不完全清楚。對此，有學(xué)者提出可通過有效招募和保留孕婦受試者、防控風(fēng)險(xiǎn)、提高受益及完善保護(hù)孕婦受試者的相關(guān)體系等對策，解決孕婦藥物臨床試驗(yàn)缺失的問題[10]。此外，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)該出臺(tái)相應(yīng)的規(guī)范細(xì)則，落實(shí)獎(jiǎng)懲措施，提倡藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)廣泛開展此類人群的藥物臨床試驗(yàn)，對于藥品說明書標(biāo)注不完整的生產(chǎn)企業(yè)提出警告，督促其在一定時(shí)間內(nèi)盡快完善相關(guān)信息;加強(qiáng)對藥品的評審，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)制定說明書前應(yīng)收集當(dāng)前孕婦及哺乳期婦女盡可能完整的數(shù)據(jù)（如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、上市后的真實(shí)世界研究等數(shù)據(jù)），把藥物暴露對該類人群的風(fēng)險(xiǎn)與獲益進(jìn)行充分科學(xué)評估，形成有數(shù)據(jù)支持的藥品說明書標(biāo)注內(nèi)容，確保特殊人群用藥信息詳盡、可靠。

3.2 同品種不同生產(chǎn)廠家藥品說明書內(nèi)容不一致

從表3可知，同品種不同生產(chǎn)廠家藥品說明書的“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)標(biāo)注內(nèi)容存在較大差異。如美托洛爾，不同生產(chǎn)廠家藥品說明書的該項(xiàng)存在“孕婦禁用”“不宜使用”等不一致的表述，不利于指導(dǎo)臨床合理用藥。造成以上情況的原因分析如下：（1）與藥物劑型不同有關(guān)，如口服制劑和注射制劑的劑型屬性決定了其在安全性方面會(huì)有所差異;（2）不同生產(chǎn)廠家的藥品上市時(shí)間不同，參考了不同來源的文獻(xiàn)及資料，如《中國藥典》、美國FDA頒布的藥物妊娠危險(xiǎn)性等級表、其他廠家相同成分的藥品說明書、發(fā)表于不同時(shí)間的文獻(xiàn)專著、藥品臨床前或臨床試驗(yàn)的生殖毒性結(jié)果報(bào)告等，造成說明書中妊娠期人群用藥信息不一致[11];（3）標(biāo)注“孕婦禁用”，則可能是由于一些廠家為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。但相同劑型的同品種藥品，不同生產(chǎn)廠家對該項(xiàng)的表述應(yīng)盡量接近、準(zhǔn)確。針對此種差異性，有學(xué)者提出可通過設(shè)計(jì)國產(chǎn)藥品說明書信息差異分析程序，幫助監(jiān)管人員及時(shí)有效地識(shí)別藥品說明書的信息差異，以督促企業(yè)盡快完善藥品說明書[12]。

3.3 藥品說明書修改更新滯后

目前國內(nèi)外已有大量關(guān)于妊娠期心律失常方面的研究，并取得了一定進(jìn)展，為妊娠期心律失常的診治提供了可靠依據(jù)。歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的《2018 ESC妊娠期心血管疾病管理指南》詳細(xì)闡述了妊娠合并心律失?；颊叩乃幬锸褂猛扑][13]。針對不同類型的心律失常，該指南推薦的藥物主要包括β受體阻滯劑、維拉帕米、氟卡尼、普羅帕酮、地高辛等。指南中該類藥物的證據(jù)等級均為C級，表明證據(jù)來源于病例系列研究、低質(zhì)量隊(duì)列研究、低質(zhì)量病例對照研究等;但推薦等級多為Ⅰ級，即有指征情況下建議使用?？梢姡壳叭焉锲谑褂每剐穆墒СＫ幦匀狈Ω呒墑e的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)權(quán)衡利弊，在充分告知可能存在胎兒心律失常風(fēng)險(xiǎn)或胎兒毒性的情況下謹(jǐn)慎使用，使患者獲益最大化。本文表1、表3結(jié)果顯示，指南提及的上述抗心律失常藥，如β受體阻滯劑美托洛爾有部分廠家說明書的該項(xiàng)無用藥標(biāo)注或標(biāo)注為“孕婦禁用”，又如地高辛說明書則標(biāo)注為“未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)”。說明書的滯后易給臨床醫(yī)師實(shí)施治療帶來很大困擾，給患者用藥帶來一定顧慮，延誤病情。建議藥品生產(chǎn)廠家提高主體責(zé)任意識(shí)，及時(shí)關(guān)注相關(guān)指南和追蹤最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，積極研究說明書修訂方案;此外，還需關(guān)注藥品上市后的不良反應(yīng)報(bào)告，及時(shí)修改和補(bǔ)充，確保藥品能夠有效、安全使用。

3.4 國內(nèi)藥企藥品說明書規(guī)范性欠佳

由表3可知，國外藥企藥品說明書中“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”項(xiàng)下有用藥指導(dǎo)意見的比例均大于國內(nèi)藥企，且藥品說明書中有用藥指導(dǎo)意見的描述均較為詳盡，數(shù)據(jù)來源比較清晰，而部分國內(nèi)藥企藥品說明書該項(xiàng)下僅標(biāo)注為“尚不明確”或“權(quán)衡利弊”?？梢?，國內(nèi)藥企藥品說明書規(guī)范性欠佳，這與文獻(xiàn)[14-16]的報(bào)道類似。各國藥品監(jiān)督管理部門為保證藥品說明書規(guī)范、準(zhǔn)確，紛紛進(jìn)行規(guī)范化管理。在美國，規(guī)范藥品說明書的相關(guān)法律法規(guī)包括《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》《食品藥品管理法修正案》《聯(lián)邦法規(guī)匯編》等;也有相關(guān)行業(yè)指南對人用處方藥和生物制品說明書的不良反應(yīng)、臨床藥理及用法用量進(jìn)行形式和內(nèi)容的規(guī)范;對藥品說明書的修訂管理主要為《食品藥品管理法修正案》，其規(guī)定藥品生產(chǎn)商作為說明書修訂的第一責(zé)任人，以提升生產(chǎn)商監(jiān)測上市后藥品不良事件的主動(dòng)性[17]。歐洲藥品管理局于2013年9月起實(shí)施更新藥品說明書模板，具體規(guī)定了藥品說明書各個(gè)項(xiàng)目的內(nèi)容[18]。雖然我國也相繼出臺(tái)了藥品說明書的相關(guān)法律法規(guī)，但未能對各個(gè)項(xiàng)目內(nèi)容進(jìn)行具體的指導(dǎo)和規(guī)范，且缺乏清晰的處罰條款。相比之下，美國法律對違規(guī)企業(yè)實(shí)施遞增式處罰條款，能有效約束未及時(shí)修改藥品說明書的企業(yè)行為[19]。建議國內(nèi)藥企參考?xì)W美國家對藥品說明書進(jìn)行書寫，使藥品說明書的信息更規(guī)范;建議修訂《藥品管理法》等法律法規(guī)，出臺(tái)詳細(xì)的藥品說明書修訂程序及處罰條款，規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)為說明書修訂的第一責(zé)任人，引導(dǎo)其根據(jù)藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)信息主動(dòng)、及時(shí)、持續(xù)地修訂藥品說明書。值得關(guān)注的是，美國FDA于2015年6月30日實(shí)施了《妊娠與哺乳標(biāo)注規(guī)則》（the Pregnancy and Lactation Labeling Rule，PLLR），要求所有制藥公司在說明書中刪除妊娠期“ABCDX”分類[20]。美國FDA認(rèn)為這種分類過于簡單，無法準(zhǔn)確傳遞胎兒風(fēng)險(xiǎn)程度的差異，可能導(dǎo)致不明智的臨床決策。PLLR要求在說明書中描述妊娠期的藥物風(fēng)險(xiǎn)摘要和支持這些摘要的討論;創(chuàng)建女性和男性生殖潛能小項(xiàng)，便于醫(yī)護(hù)人員查找妊娠、避孕和不孕信息;并根據(jù)更新信息及時(shí)修訂說明書。PLLR實(shí)施的新標(biāo)簽格式是為了解決處方藥和生物制品標(biāo)簽中懷孕和哺乳信息不足的問題，更好地幫助提供者向孕婦或哺乳期婦女傳達(dá)有關(guān)服用特定藥物風(fēng)險(xiǎn)和益處的重要信息[21]。美國FDA為貫徹實(shí)施PLLR，于2014年12月發(fā)布了供企業(yè)用的“人用處方藥和生物制品說明書妊娠、哺乳期和生殖潛能的內(nèi)容和形式”指導(dǎo)原則，該指導(dǎo)原則介紹了對說明書中“特殊人群用藥”項(xiàng)下妊娠、哺乳期、女性和男性生殖潛能小項(xiàng)的組織結(jié)構(gòu)，以及撰寫內(nèi)容和形式的最新要求[22]。PLLR細(xì)化了證據(jù)數(shù)據(jù)的描述信息，增加了對臨床因素的考慮，同時(shí)增加了對有生育可能人群的考慮，從用藥角度更多地轉(zhuǎn)向了患者角度考慮其綜合獲益，有助于臨床作出更有利于患者的正確決策。而在我國目前尚無相應(yīng)指導(dǎo)原則、法規(guī)和實(shí)施細(xì)則的情況下，美國FDA的這一指導(dǎo)原則對藥品說明書撰寫者和監(jiān)管者均有重要的參考價(jià)值。

4 結(jié)語

國內(nèi)抗心律失常藥品說明書標(biāo)注內(nèi)容存在“孕婦用藥”及“哺乳期婦女用藥”相關(guān)信息缺失、指導(dǎo)意見表述混亂、同品種不同生產(chǎn)廠家藥品說明書標(biāo)注內(nèi)容不一致、修改更新滯后、說明書規(guī)范性欠佳等問題，應(yīng)引起藥品監(jiān)督管理部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)的重視。藥品說明書中孕婦及哺乳期婦女信息標(biāo)注內(nèi)容的規(guī)范化對該類特殊人群臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義重大，希望通過不斷加強(qiáng)對說明書的管理和規(guī)范，提高其在臨床應(yīng)用方面的實(shí)用性和指導(dǎo)性。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] VAIDYA V R，ARORA S，PATEL N，et al. Burden of ?arrhythmia in pregnancy[J]. Circulation，2017，135（6）：619-621.

[ 2 ] 劉詩文.妊娠期心律失常的研究進(jìn)展[D].南昌：南昌大學(xué)，2017.

[ 3 ] KORNACEWICZ-JACH Z，PEREGUD-POGORZELSKA M. Maternal arrhythmias during pregnancy. Practical ? review[J]. Przegl Lek，2014，71（3）：177-181.

[ 4 ] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定[EB/OL]. （2006-03-15）[2021-10-10]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/bmgzh/20060315010101975.html.

[ 5 ] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則的通知：國食藥監(jiān)注〔2006〕202號(hào)[EB/OL].（2006-05-10）[2021-10-10]. https：//www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20060510010101566.html.

[ 6 ] VAUGHAN WILLIAMS E M. Classification of antidy- srhythmic drugs[J]. Pharmacol Ther B，1975，1（1）：115- 138.

[ 7 ] HARRISON D C. Antiarrhythmic drug classification：new science and practical applications[J]. Am J Cardiol，1985，56（1）：185-187.

[ 8 ] 蘇洽玉，陳海坤.藥品說明書中標(biāo)注孕婦及哺乳期婦女用藥警示語淺議[J].中國藥房，2008，19（14）：1110-1112.

[ 9 ] SHIELDS K E，LYERLY A D. Exclusion of pregnant women from industry-sponsored clinical trials[J]. Obstet Gynecol，2013，122（5）：1077-1081.

[10] 江澤宇，魏璧，許倩，等.孕婦藥物臨床試驗(yàn)中的倫理問題及其解決方案綜述[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2019，32（6）：719-723.

[11] 黃珈雯. 259份抗高血壓藥品說明書中妊娠婦女用藥信息的調(diào)查分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34（12）：1027-1029.

[12] 傅書勇，楊悅，鄧劍雄，等.國產(chǎn)藥品說明書信息差異分析程序設(shè)計(jì)的探討[J].藥物評價(jià)研究，2018，41（2）：177- 181.

[13] REGITZ-ZAGROSEK V，ROOS-HESSELINK J W，BAUERSACHS J，et al. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy

[J]. Eur Heart J，2018，39（34）：3165-3241.

[14] 王萌萌，龐艷玉，王先利，等.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院609份藥品說明書中有關(guān)妊娠期及哺乳期婦女用藥標(biāo)注調(diào)查[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2014，14（9）：831-834.

[15] 王鳳煒. 42份抗菌藥物說明書對孕婦及哺乳期婦女用藥分析[J].北方藥學(xué)，2017，14（7）：151-153.

[16] 馮娜. 166份抗糖尿病藥品說明書中妊娠婦女用藥信息標(biāo)注情況調(diào)查分析[J].中國藥房，2017，28（16）：2301- 2304.

[17] 李名石，任瑜，楊悅.美國藥品說明書管理研究[J].中國藥物警戒，2014，11（12）：739-742，745.

[18] EMA. European Medicines Agency updates product-information template to label medicines subject to additional monitoring and encourage adverse-reaction reporting[EB/OL].（2013-03-15）[2021-10-10]. http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp？curl=pages/news_and_events/news/2013/ 03/news_detail_001740.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.

[19] 傅書勇，楊悅，于金冉.中美藥品說明書管理的法律法規(guī)比較[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，37（10）：1291-1294.

[20] FDA. Pregnancy and lactation labeling final rule[EB/OL]. （2021-03-15）[2021-10-10]. https：//www.fda.gov/vaccines- blood-biologics/biologics-rules/pregnancy-and-lactation- labeling-final-rule.

[21] DINATALE M，SAHIN L，JOHNSON T，et al. Medication use during pregnancy and lactation：introducing the pregnancy and lactation labeling rule[J]. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol，2017，30（2）：132-134.

[22] 蕭惠來. FDA對處方藥說明書妊娠、哺乳期和生殖潛能的新要求[J].藥物評價(jià)研究，2015，38（2）：128-134.

（收稿日期：2021-10-21 修回日期：2022-01-10）

（編輯：舒安琴）