HBV感染孕婦總膽汁酸升高的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素分析

陳志英 于春燕 閆冀煥 李妍

總膽汁酸(total bile acid，TBA)是膽固醇在肝臟分解及腸肝循環(huán)中的一組代謝產(chǎn)物。正常孕婦的血清TBA維持在較低水平，當(dāng)孕婦體內(nèi)存在較高水平的TBA，則會(huì)沉積于胎盤絨毛表面，引發(fā)血管痙攣收縮，胎盤血流異常，合并TBA本身的毒性作用，可能導(dǎo)致胎兒急性缺氧,甚至出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫和早產(chǎn)[1]。TBA常作為妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)的診斷和判斷病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)[2]。診斷單純ICP常排除乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，而臨床實(shí)際診療中，HBV感染孕婦同樣也會(huì)發(fā)生TBA升高，并且對胎兒的安全造成威脅。本研究探討慢性HBV感染孕婦TBA升高的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素，并分析HBeAg對TBA升高的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年6月至2021年3月在石家莊市婦幼保健院進(jìn)行規(guī)范產(chǎn)前檢查并分娩的慢性HBV感染孕婦共4 979例，其中符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的妊娠期血清TBA升高孕婦114例作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠合并慢性HBV感染；(2)單胎孕婦；(3)妊娠期至少2次連續(xù)檢測TBA>10 mol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在心臟、腎臟、肺部或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；(2)EB病毒、巨細(xì)胞病毒、丙型肝炎病毒或其他非乙型肝炎病毒感染孕婦；(3)其他肝膽系統(tǒng)疾病，包括藥物性肝炎、妊娠期脂肪肝、自身免疫性肝炎、膽石癥等。同時(shí)隨機(jī)選取114例同期TBA正常的慢性HBV感染孕婦作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單胎HBV感染孕婦；(2)全孕期未發(fā)生TBA升高。排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組。

1.2 儀器與試劑 HBV血清學(xué)標(biāo)志物采用雅培i2000微粒子化學(xué)發(fā)光分析儀測定，試劑購自雅培公司，陽性標(biāo)準(zhǔn)：HBsAg≥0.05 U/ml，HBeAg≥1.00 S/CO。孕婦的血清生化指標(biāo)檢測采用雅培C16000全自動(dòng)生化分析儀。試劑購自中生北控生物工程有限公司。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)參考區(qū)間7～40 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)參考區(qū)間13～35 U/L，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)參考區(qū)間7～45 U/L，總膽汁酸(TBA)參考區(qū)間0～10 mol/L?？偰懠t素(TBIL)參考區(qū)間3.4～20.5 mol/L。

1.3 方法 收集2組孕婦的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，臨床資料包括孕婦的年齡、產(chǎn)次等基本資料以及是否合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血清免疫學(xué)指標(biāo)HBsAg和HBeAg，以及血清生化指標(biāo)包括TBA、ALT、AST、GGT、TBIL、總膽固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，記錄肝功能異常發(fā)生孕周和TBA首次升高時(shí)間等。分析HBV感染孕婦TBA升高的臨床特點(diǎn)及與上述指標(biāo)的關(guān)系，并比較HBeAg陽性和HBeAg陰性孕婦發(fā)生TBA升高的臨床和血清學(xué)特點(diǎn)。對照組的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)獲取與病例組的孕周一致，以排除不同孕期生化指標(biāo)變化的影響。血清學(xué)指標(biāo)中TBA、ALT、AST、GGT以患者的空腹最高值進(jìn)行比較。10 mol/L

2 結(jié)果

2.1 入組情況 就診并分娩的慢性HBV感染孕婦共4 979例，其中TBA升高孕婦114例，TBA升高發(fā)生率為2.29%。所有HBV感染孕婦中，HBeAg陽性孕婦1 710 例，HBeAg陰性孕婦3 269例。HBeAg陽性孕婦中TBA升高62例，發(fā)生率為3.63%(62/1 710)，HBeAg陰性孕婦中TBA升高52例，發(fā)生率為1.59%(52/3 269)。

2.2 2組相關(guān)數(shù)據(jù)的單因素比較 病例組ALT、AST水平以及高齡孕婦比例明顯高于對照組，HDL-C水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組CHO、TG水平及合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的比率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組單因素比較

2.3 慢性HBV感染孕婦TBA升高的臨床特點(diǎn) 慢性HBV感染孕婦發(fā)生TBA 升高平均年齡(30.31±4.53)歲,高齡(≥35歲)孕婦占19.30%。TBA平均發(fā)生孕周為(27.32±8.82)周，35.09%(40/114)的孕婦發(fā)生TBA重度升高。57.02%(65/114)的孕婦合并肝損傷，13.16%(15/114)的孕婦合并TBIL升高，17.54%(20/114)的孕婦合并GGT升高。見表2。

表2 慢性HBV感染孕婦TBA升高的臨床特點(diǎn)

2.4 HBV感染孕婦TBA升高的危險(xiǎn)因素 以TBA是否升高為因變量，以表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的高齡、ALT、AST、HDL-C為自變量，二元Logistic回歸方程分析發(fā)現(xiàn)，高齡、ALT、AST為TBA升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR值為2.806、1.031、1.038)，HDL-C為其保護(hù)因素(OR值為0.418)。見表3。

表3 HBV感染孕婦合并TBA升高的危險(xiǎn)因素

2.5 HBeAg陽性與HBeAg陰性孕婦臨床和血清學(xué)特點(diǎn)比較 病例組中HBeAg陽性孕婦62例,HBeAg陰性孕婦52例，2組孕婦的空腹最高TBA水平以及合并GGT升高、TBIL升高、TBA重度升高的比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組孕婦的年齡、ALT和AST水平、合并ALT和AST升高的比例以及TBA初始升高孕周比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 HBeAg陽性與HBeAg陰性孕婦妊娠期臨床和血清學(xué)特點(diǎn)比較

3 討論

血清TBA水平是膽汁淤積的重要實(shí)驗(yàn)室診斷證據(jù)。目前認(rèn)為，ICP患者的TBA水平顯著高于正常孕婦，不伴轉(zhuǎn)氨酶升高的TBA升高也可對ICP做出診斷，并能評價(jià)ICP的嚴(yán)重程度[3]。有研究認(rèn)為，TBA升高與胎兒的不良妊娠結(jié)局有關(guān)，且TBA重度升高的孕婦，其胎兒宮內(nèi)窘迫、自發(fā)性早產(chǎn)、胎糞污染羊水、圍產(chǎn)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。因此，探討HBV感染孕婦TBA升高的危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。

有關(guān)妊娠期TBA升高的風(fēng)險(xiǎn)因素的研究多數(shù)來自于單純ICP。研究顯示，≥35歲的高齡孕婦ICP發(fā)病率更高，且經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)，高齡是ICP發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5]。本研究中合并HBV感染的孕婦，結(jié)論一樣。也有研究認(rèn)為，TBA升高與脂類代謝有關(guān)，患者的CHO、TG水平高于非膽汁淤積孕婦[6]。本研究中，血清CHO、TG水平升高并非妊娠期TBA升高的危險(xiǎn)因素，可能的解釋為HBV感染的影響。有研究表明，慢性HBV感染患者的膽固醇水平與肝臟炎癥和纖維化階段呈負(fù)相關(guān)，而年齡、總膽汁酸等與其呈正相關(guān)[7]。

本研究中，HBV 感染孕婦合并TBA升高比例為2.29%，由于未設(shè)置非HBV感染對照組以及ICP的地域分布差異，無法比較是否高于本地域非HBV感染孕婦。不過，流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國ICP的發(fā)病率為1.2%[8]，本研究中膽汁淤積的發(fā)病率高于此水平。以往有研究表明，HBV感染可增加妊娠期膽汁淤積的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且在 HBV感染和膽汁淤積的雙重作用下，胎兒的不良圍產(chǎn)期結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[9,10]。關(guān)于其機(jī)制的研究，現(xiàn)普遍認(rèn)為，HBV 感染后肝臟即存在一定程度的局灶性炎癥、非特異炎性反應(yīng)及纖維化改變，這為膽汁淤積的發(fā)病提供了病理基礎(chǔ)。也有研究發(fā)現(xiàn)，鈉-牛磺膽酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)既是肝細(xì)胞從血漿中攝取膽汁酸的主要肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也是HBV感染肝細(xì)胞的功能性受體[11]。因此，HBV通過影響TBA的運(yùn)輸代謝從而增加膽汁淤積的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

ALT和AST是肝損傷的敏感指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，HBV感染合并TBA升高孕婦57.02%合并ALT的異常，64.91%合并AST異常，并發(fā)現(xiàn)TBA的升高晚于ALT和AST升高，提示此部分的TBA升高由肝損傷所致。本研究認(rèn)為，肝損傷是HBV感染孕婦TBA升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大多數(shù)的HBV感染育齡期女性處于免疫耐受期，而妊娠期為了適應(yīng)胎兒生長，正常的生理狀況會(huì)發(fā)生適應(yīng)性變化，肝臟負(fù)荷增加，并且隨著孕周增加，機(jī)體內(nèi)逐漸增高的雌激素需經(jīng)肝臟代謝和滅活，同時(shí)胎兒的代謝和排毒也需由母體的肝臟來完成。因此，免疫耐受期的HBV 感染孕婦可能出現(xiàn)肝炎發(fā)作。肝損傷影響膽汁酸的排泄，使膽汁淤積；而膽汁淤積也會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，兩者相互影響，進(jìn)一步加重病情。也有研究發(fā)現(xiàn)，肝損傷也會(huì)導(dǎo)致雌激素的代謝異常，雌激素的升高引起膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成受阻，膽鹽輸出障礙，從而引起膽汁淤積[12]。

本研究顯示，HBeAg陽性孕婦中TBA升高發(fā)生率為3.63%，BeAg陰性孕婦TBA升高發(fā)生率1.59%，HBeAg陽性孕婦TBA初始升高孕周早于HBeAg陰性孕婦。Cai等[12]研究不僅發(fā)現(xiàn)HBsAg攜帶者狀態(tài)與膽汁淤積的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而且還發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽性者中ALT異常水平的百分比高于HBeAg陰性患者中ALT異常的百分比，并且HBeAg的陽性狀態(tài)也與膽汁淤積的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。本研究中，HBeAg陽性TBA水平雖然高于HBeAg陰性，但未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不過2組的ALT和AST水平以及合并ALT、AST升高的比例差異顯著，與Cai等[12]研究一致。這可能與HBeAg陽性者病毒的主動(dòng)復(fù)制有關(guān)。慢性 HBV的感染是病毒復(fù)制和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用的動(dòng)態(tài)過程。與HBeAg陰性者相比，HBeAg陽性者在免疫清除期表現(xiàn)出較輕的組織學(xué)活動(dòng)，并且突變更少,由此推測 HBeAg通過免疫反應(yīng)增加HBV對膽汁酸代謝的影響，從而增加了膽汁淤積的風(fēng)險(xiǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性孕婦年齡高于HBeAg陽性，其原因有待進(jìn)一步研究，可能與回顧性研究病例的選擇有關(guān)，也可能提示二者TBA升高的機(jī)制存在不同。

綜上所述，孕婦高齡和肝損傷可增加HBV感染孕婦的TBA升高的風(fēng)險(xiǎn)，并且HBeAg陽性孕婦較早發(fā)生TBA的升高。因此，應(yīng)加強(qiáng)此部分孕婦妊娠期肝功能和TBA的監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)異常，做出診斷，以避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。