炔雌醇環(huán)丙孕酮片預(yù)處理的時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)多囊卵巢綜合征患者促排卵結(jié)局的影響

劉魏，蔣莊亮，杜曉寒

江西省婦幼保健院，江西 南昌 330006

多囊卵巢綜合征（PCOS）屬育齡期高發(fā)的臨床綜合征，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、高雄激素血癥、稀發(fā)排卵、胰島素抵抗等，是導(dǎo)致女性不孕的主要因素之一［1］。高雄激素癥在PCOS 的發(fā)生、發(fā)展中具有關(guān)鍵作用，可加重胰島素抵抗，導(dǎo)致無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡形成及無(wú)排卵［2］。炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35）是臨床治療高雄激素癥的常用藥物，能夠抑制促排卵前雄激素水平，調(diào)整患者月經(jīng)周期，在助孕方面意義重大［3-4］。達(dá)英-35 預(yù)處理時(shí)間不同則效果不同，妊娠結(jié)局亦存在一定差異，臨床對(duì)于PCOS 患者尚無(wú)明確的達(dá)英-35 預(yù)處理時(shí)間。鑒于此，本研究以PCOS 不孕患者為研究對(duì)象，探討達(dá)英-35 預(yù)處理的時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)其具體影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2020 年12 月江西省婦幼保健院收治的PCOS 不孕患者76 例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為短周期組（38 例）、長(zhǎng)周期組（38 例）。短周期組年齡（26.74±3.15）歲，年齡范圍20～34 歲；不孕年限（3.12±0.45）年，不孕年限范圍1～5 年。長(zhǎng)周期組年齡（26.79±3.17）歲，年齡范圍20～35 歲；不孕年限（3.17±0.48）年，不孕年限范圍1～5 年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①PCOS 符合2018 年《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》［5］標(biāo)準(zhǔn)，不孕癥符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第9 版［6］標(biāo)準(zhǔn)；②有生育要求；③至少一側(cè)輸卵管通暢；④配偶精液檢查正常；⑤患者及近親屬知情且同意。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①男方因素不孕者；②因子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥等因素所致不孕者；③肝腎功能不全者；④對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；⑤不具備隨訪條件者；⑥精神疾病者。

1.3 方法

短周期組：口服達(dá)英-35（Jenapharm GmbH &Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114，規(guī)格：每片含有醋酸環(huán)丙孕酮2 mg，炔雌醇0.035 mg），預(yù)處理≤2 周期。于月經(jīng)周期或撤藥性出血第5 天開(kāi)始口服本品，每晚1 片，連續(xù)用藥21 d 停藥，待撤藥性出血第2～3天測(cè)定性激素水平，若促黃體生成素（LH）及睪酮（T）恢復(fù)至正常水平則停止預(yù)處理，反之則繼續(xù)行一周期預(yù)處理，共1～2 周期。

長(zhǎng)周期組：達(dá)英-35 預(yù)處理≥3 周期。月經(jīng)周期或撤藥性出血第5 天開(kāi)始口服達(dá)英-35，每晚1 片，連續(xù)用藥21 d 停藥，共3 周期后撤藥性出血第2～3 天測(cè)定性激素水平，若LH 和或T 未恢復(fù)正常水平，則再行1 周期預(yù)處理。兩組均于預(yù)處理結(jié)束后撤藥性出血的第5 天開(kāi)始口服來(lái)曲唑片（LE）（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133109，規(guī)格：2.5 mg/片）5 mg/d，連續(xù)口服5 d，撤藥性出血第11 天始行陰道B 超監(jiān)測(cè)卵泡，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況適時(shí)加用人絕經(jīng)促性腺激素（HMG）（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940274，規(guī)格：150 單位），當(dāng)卵泡直徑≥18 mm 時(shí)，肌注人絨毛膜促性腺激素（HCG）（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020672，規(guī)格：5 000 單位）5 000～10 000單位，并指導(dǎo)性生活，48 h 后觀察排卵情況，排卵后予以黃體支持治療。排卵后14 d 查血HCG 判斷是否妊娠，若患者妊娠，則追蹤妊娠情況，后續(xù)通過(guò)血HCG 及B 超確認(rèn)妊娠結(jié)局，對(duì)于臨床妊娠者隨訪至12 周轉(zhuǎn)診產(chǎn)科門(mén)診。若患者未妊娠，重復(fù)以上促排卵治療，連續(xù)促排卵3 個(gè)周期。在促排過(guò)程中有＞3 枚優(yōu)勢(shì)卵泡（卵泡直徑≥16 mm）或卵巢直徑＞60 mm 則取消該周期促排卵治療并建議患者避孕。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）性激素水平：于預(yù)處理前、后在患者月經(jīng)周期或撤藥性出血第2～4 天采集靜脈血，待獲取血清后用微粒子酶免分析法測(cè)定促卵泡雌激素（FSH）、LH、雌二醇（E2）、T。（2）促排卵治療情況：記錄使用HMG 促排卵周期數(shù)及HMG 用量和治療天數(shù)。（3）促排卵結(jié)局：記錄排卵率、妊娠情況及孕12 周前的妊娠結(jié)局情況，如臨床妊娠、不良妊娠結(jié)局（生化妊娠、異位妊娠、早期流產(chǎn)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 性激素水平

長(zhǎng)周期組預(yù)處理后FSH、E2 高于短周期組，LH、T低于短周期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組性激素水平比較（）

表1 兩組性激素水平比較（）

注：與預(yù)處理前比較，aP＜0.05。

2.2 促排卵治療情況

長(zhǎng)周期組促排卵周期使用HMG 率低于短周期組，在LE+HMG 周期中，長(zhǎng)周期組HMG 用量少于短周期組，治療天數(shù)短于短周期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組促排卵治療情況比較

2.3 促排卵結(jié)局

長(zhǎng)周期組排卵率、臨床妊娠率高于短周期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），長(zhǎng)周期組不良妊娠結(jié)局率數(shù)值低于短周期，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組促排卵結(jié)局比較

3 討論

PCOS 屬臨床常見(jiàn)婦科內(nèi)分泌疾病，會(huì)引起月經(jīng)異常、多毛、卵巢增大、痤瘡等，對(duì)女性身心健康構(gòu)成嚴(yán)重影響［7］。同時(shí)，PCOS 會(huì)造成排卵障礙，而排卵障礙是導(dǎo)致女性不孕的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，排卵障礙與卵巢局部因素、高雄激素血癥、反饋機(jī)制異常相關(guān)［8］。

FSH、LH、E2、T 水平異常同樣會(huì)造成PCOS發(fā)生、發(fā)展，其中FSH 可促進(jìn)卵泡成熟；高LH 會(huì)引起卵巢源性雄激素分泌增加，抑制卵泡成熟，并會(huì)增加T 的分泌，對(duì)下丘腦和垂體起負(fù)反饋?zhàn)饔?；E2 是女性重要雌激素水平，若E2 不足則表明排卵功能出現(xiàn)異常［9］。本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)周期組預(yù)處理后排卵率、臨床妊娠率及FSH、E2 高于短周期組，LH、T 低于短周期組，長(zhǎng)周期組促排卵使用HMG率低于短周期組，在LE+HMG 周期中，長(zhǎng)周期組HMG 用量少于短周期組，治療天數(shù)短于短周期組。提示達(dá)英-35 預(yù)處理≥3 個(gè)周期在PCOS 患者中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。成海英等［10］研究結(jié)果指出，達(dá)英-35預(yù)處理≥3個(gè)周期臨床妊娠率低于達(dá)英-35預(yù)處理1 個(gè)周期和2 個(gè)周期，由此可見(jiàn)達(dá)英-35 預(yù)處理≥3 個(gè)周期用于PCOS 患者中可改善其妊娠結(jié)局，與本研究結(jié)果類似。原因在于達(dá)英-35 成分為炔雌醇和醋酸環(huán)丙孕酮，其中炔雌醇能夠增加肝臟性激素與蛋白的結(jié)核，減少血清中T 的分泌。醋酸環(huán)丙孕酮主要通過(guò)抑制雄激素對(duì)靶器官的作用，促進(jìn)T 代謝，抑制LH 和雄激素的產(chǎn)生，促使性激素水平、月經(jīng)復(fù)常及卵泡正常發(fā)育。然而達(dá)英-35 預(yù)處理≤2 個(gè)周期，停藥后醋酸環(huán)丙孕酮對(duì)PCOS 患者機(jī)體性激素水平的調(diào)節(jié)作用可維持1個(gè)月經(jīng)周期，隨后復(fù)發(fā)，進(jìn)而導(dǎo)致排卵率和臨床妊娠率下降。相比之下，達(dá)英-35 預(yù)處理≥3 個(gè)周期可在卵泡處于囊狀前階段，立即糾正患者體內(nèi)高LH、高雄激素狀態(tài)，改善內(nèi)分泌環(huán)境，進(jìn)而獲得優(yōu)質(zhì)排卵，提高臨床妊娠率，且不會(huì)造成不良妊娠結(jié)局。同時(shí)，人類卵泡持續(xù)生長(zhǎng)期需60 d，短周期預(yù)處理難以將T、LH 降至合適狀態(tài)，而長(zhǎng)周期能夠促使患者機(jī)體性激素水平達(dá)到相合適的狀態(tài)。另外，長(zhǎng)周期停藥后性激素水平仍處于正常水平，可在一定程度上減少促排卵藥物用量，縮短治療時(shí)間。

綜上所述，長(zhǎng)周期達(dá)英-35 預(yù)處理在PCOS 患者中的應(yīng)用效果較短周期更佳，能夠促使患者性激素水平復(fù)常，有效減少HMG 用量，縮短治療時(shí)間，提高排卵率及臨床妊娠率，獲得良好的妊娠結(jié)局。