腹腔鏡肝切除術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用氫嗎啡酮聯(lián)合納布啡靜脈自控鎮(zhèn)痛控制疼痛作用研究*

孫 浩，曹 麗，曹 林，龍 云

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞發(fā)生的惡性腫瘤。根據(jù)組織學來源及其特點分為肝細胞癌、膽管細胞癌和兼有前兩者的混合細胞癌[1]。全球PLC發(fā)病率呈增長趨勢[2]。目前，肝癌已成為我國四大常見的惡性腫瘤之一[3]，嚴重威脅人類的健康和生命。自1995年，腹腔鏡肝切除術(shù)(laparoscopic hepatectomy，LH)首次應(yīng)用于肝癌外科治療后，已取得了良好的效果[4]。LH越來越被廣泛應(yīng)用于臨床，但創(chuàng)傷性手術(shù)引起的術(shù)后疼痛是目前臨床亟待解決的熱點和難點問題。術(shù)后鎮(zhèn)痛指南推薦用藥多為阿片類藥物，如臨床常見的舒芬太尼，在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時，可能會對患者的呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸道、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)造成負面的影響[5]。與舒芬太尼比，氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)輕，在國內(nèi)外已被廣泛應(yīng)用于各種類型疼痛的治療[6]。鹽酸納布啡是一種強效嗎啡類中樞鎮(zhèn)痛劑，可以與機體μ、κ和δ受體結(jié)合，激動κ受體，產(chǎn)生顯著的中樞鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用[7]。本研究探討了應(yīng)用氫嗎啡酮聯(lián)合納布啡于LH后靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)對臨床康復的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2021年1月我院收治的PLC患者104例，男性76例，女性28例；年齡為40～65歲，平均年齡為(52.5±6.3)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為19.1～25.6 kg/m2，平均為(22.4±1.6)kg/m2。符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》的標準[8]，其中肝細胞癌89例，膽管細胞癌15例；ASA分級為Ⅰ級61例，Ⅱ級43例。排除標準：存在精神障礙性疾病、嚴重的心、腦、肝、腎功能障礙、既往有腹部手術(shù)史或?qū)Ρ狙芯繎?yīng)用藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組52例，兩組基線資料比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性?；颊吆炇鹬橥庑g(shù)，本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 PCIA治療 兩組患者均接受LH術(shù)，術(shù)后均采取PCIA持續(xù)鎮(zhèn)痛48 h。在對照組，給予枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20054171)100 μg和鹽酸納布啡注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20130127)40mg，加入生理鹽水溶液100 mL，使用鎮(zhèn)痛泵持續(xù)泵入；在觀察組，給予鹽酸氫嗎啡酮注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20120100)10 mg和鹽酸納布啡注射液40 mg，加入生理鹽水100 mL，使用鎮(zhèn)痛泵持續(xù)泵入。單次給予0.5 mL，鎮(zhèn)痛泵輸注速率為1 mL.h-1，鎖定時間為10 min。

1.3 疼痛程度評估 采用疼痛視覺模擬評分[9](visual analogue scale，VAS)評價術(shù)后疼痛程度。在紙上劃一條10 cm的橫線，計分為0～10分，讓患者根據(jù)自我感覺的疼痛程度在橫線上劃一記號，“0”分表示無痛，“10”分代表難以忍受的最劇烈的疼痛。臨床評定以“0～2”分為“優(yōu)”，“3～5”分為“良”，“6～8”分為 “尚可”，>“8”分為“差”。咳嗽或翻身時檢測VAS評分記為動態(tài)VAS評分，患者在無任何動作的靜息狀態(tài)下的評分記為靜態(tài)VAS評分。

1.4 肝功能指標檢測 使用7060型全自動生化分析儀檢測血生化指標。

1.5 外周血淋巴細胞亞群檢測 使用BD FACSCantoⅡ型流式細胞儀檢測外周血T細胞亞群，即CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、B細胞和NK細胞百分比。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后疼痛程度比較 在術(shù)后24 h和72 h，觀察組靜態(tài)和動態(tài)VAS均顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組術(shù)后疼痛程度評分比較

2.2 兩組肝功能指標比較 術(shù)前術(shù)后，兩組血清肝功能指標均無顯著性差異(P>0.05，表2)。

表2 兩組肝功能指標比較

2.3 兩組外周血淋巴細胞亞群比較 在術(shù)前和術(shù)后7 d，兩組外周血CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞和NK細胞百分比均無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組外周血淋巴細胞亞群比較

3 討論

PLC是臨床最常見的惡性腫瘤之一，高發(fā)于東南沿海地區(qū)，好發(fā)于40歲～50歲男性，其中肝細胞癌占比約為85%～90%[10]。在我國，感染肝炎病毒，主要是乙型肝炎和丙型肝炎病毒、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種其他原因引起的肝硬化，以及有肝癌家族史的人群，為肝癌的高發(fā)人群[11]。腹腔鏡肝切除術(shù)是肝癌患者最有效的治療方法之一，能夠延長患者的生存時間，降低患者術(shù)后復發(fā)的風險[12]。但因手術(shù)為侵入性操作、手術(shù)切口大，手術(shù)時受損組織較多，興奮皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)和內(nèi)臟等傷害感受器，通過脊髓上行傳入大腦，導致手術(shù)后持續(xù)且劇烈的疼痛[13]。PCIA是目前臨床上常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法之一，具有操作簡便、安全性較高、鎮(zhèn)痛效果確切等獨特的優(yōu)勢[14]，但對于鎮(zhèn)痛藥物的選擇尚無統(tǒng)一的意見，不同藥物配伍應(yīng)用對PCIA有著不同的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效果[15,16]。本研究中，舒芬太尼聯(lián)合納布啡或氫嗎啡酮聯(lián)合納布啡用于LH術(shù)后PCIA均有良好的鎮(zhèn)痛效果，進一步驗證了上述報道。

納布啡屬于新型的強效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，能夠激動機體κ受體、拮抗部分μ受體，發(fā)揮鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用[17]。相關(guān)研究報道，納布啡的鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的100～200倍，且同時具有效抑制呼吸的作用，但是藥物劑量大于30 mg時呼吸抑制也不再隨劑量進一步增加[18]。舒芬太尼為苯哌啶衍生物，結(jié)構(gòu)與作用類似芬太尼，鎮(zhèn)痛作用主要作用于μ阿片受體，其親脂性約為芬太尼的兩倍，更易通過血腦屏障，與血漿蛋白結(jié)合率較芬太尼高[19]。相關(guān)研究報道，舒芬太尼應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛時，停藥后鎮(zhèn)痛效果因其藥物代謝速度太快，迅速消退，極易導致患者出現(xiàn)急性疼痛或誘發(fā)痛覺過敏[20]。氫嗎啡酮又名二氫嗎啡酮或雙氫嗎啡酮，是嗎啡的半合成衍生物，是一種純μ阿片類受體激動劑，主要用于需要阿片類藥物鎮(zhèn)痛的患者[21]。氫嗎啡酮作為強效麻醉鎮(zhèn)痛藥，作用機制與嗎啡相似，成癮率低，且無活性代謝產(chǎn)物，尤其適用于高齡患者及癌痛、大型手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的應(yīng)用，同時其起效快，可在一定程度上避免呼吸抑制，更適用于PCIA[22]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h和72 h，觀察組靜態(tài)和動態(tài)VAS均顯著低于對照組，表明氫嗎啡酮聯(lián)合納布啡用于LH術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛效果更好[23]，分析其原因可能是，與舒芬太尼比較，氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用時間較長，更有利于緩解患者術(shù)后疼痛的不適感，使患者能夠在更好的狀態(tài)下進行術(shù)后康復，縮短了術(shù)后恢復時間[24]。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者肝功能指標均有所改善，但兩種藥物對肝功能指標的影響類似，表明舒芬太尼聯(lián)合納布啡或氫嗎啡酮聯(lián)合納布啡用于LH術(shù)后PCIA均不會造成患者肝功能進一步損傷。肝癌患者體內(nèi)T免疫細胞、NK細胞和B細胞等免疫功能被抑制，從而使患者發(fā)生免疫功能障礙[25]。CD3+淋巴細胞代表全T淋巴細胞，CD4+標記的輔助性T細胞，是調(diào)控免疫反應(yīng)最重要的樞紐細胞，CD8+標記的細胞毒性T細胞是免疫反應(yīng)中直接殺傷性細胞，NK細胞與非特異免疫功能有關(guān)[26-28]。相關(guān)研究報道，氫嗎啡酮和納布啡能夠改善機體的免疫功能[29,30]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7 d兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+和NK細胞百分比無顯著性差異，表明氫嗎啡酮聯(lián)合納布啡用于LH術(shù)后PCIA對于患者免疫功能無顯著的不良影響。由于術(shù)后疼痛等應(yīng)激反應(yīng)導致患者出現(xiàn)暫時性的免疫細胞水平增加，而在術(shù)后7 d過程中，患者在藥物作用下疼痛緩解，自身免疫功能逐漸恢復，其免疫細胞水平也無顯著變化。

綜上所述，氫嗎啡酮聯(lián)合納布啡用于LH后PCIA能夠有效緩解PLC患者術(shù)后疼痛程度，抑制炎癥反應(yīng)造成的免疫異常反應(yīng)，縮短患者的康復時間。進一步進行臨床試驗以觀察應(yīng)用氫嗎啡酮聯(lián)合納布啡在多種圍術(shù)期鎮(zhèn)痛方面的有效性和安全性很有必要，以期獲得更多的應(yīng)用經(jīng)驗，為臨床解決大手術(shù)后鎮(zhèn)痛提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)。