特發(fā)性膜性腎病的免疫治療進(jìn)展

馬紅珍

膜性腎?。╩embranous nephropathy,MN）是一組以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積、伴基底膜彌漫增厚為病理特征的疾病。目前中國人群腎小球疾病的病理類型中MN的發(fā)病率為23.4%[1]。近年來我國MN的發(fā)病率顯著升高，有研究發(fā)現(xiàn)，2003至2006年MN的發(fā)病率為10.4%，而2011至2014年MN的發(fā)病率已上升至24.1%[2]。MN分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類，其中約有 70%～80%的MN因?yàn)椴∫虿幻鞣Q為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy,IMN）[3-4]，繼發(fā)性MN通常繼發(fā)于乙型肝炎病毒感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、藥物等[5]。IMN的發(fā)病機(jī)制及臨床干預(yù)方案一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)，針對(duì)IMN的各類免疫治療方案在提高臨床療效和減少不良反應(yīng)方面彰顯了很大優(yōu)勢。本文就IMN的免疫治療進(jìn)展作一述評(píng)。

1 IMN相關(guān)足細(xì)胞靶抗原

IMN的發(fā)病機(jī)制雖然尚未完全闡明，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為 IMN是一種抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，位于足細(xì)胞的靶抗原被自身抗體識(shí)別，抗原抗體形成免疫復(fù)合物沉積于基底膜足細(xì)胞下，激活補(bǔ)體系統(tǒng)引起足細(xì)胞損傷脫落，導(dǎo)致基底膜通透性增加，進(jìn)而出現(xiàn)大量蛋白尿?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種足細(xì)胞的靶抗原可能與IMN的發(fā)病相關(guān)。

1.1 抗磷脂酶A2受體（phospholipaseA2receptor,PLA2R）抗體 2009年Beck等[6]檢測到70%的IMN患者血清PLA2R抗體陽性?？筆LA2R抗體與IMN的活動(dòng)程度有關(guān)，監(jiān)測抗PLA2R抗體水平有助于評(píng)估IMN患者的治療反應(yīng)，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。隨著IMN治療的生效，抗PLA2R抗體滴度先行降低，然后蛋白尿減少；病情緩解時(shí)抗體轉(zhuǎn)陰，病情復(fù)發(fā)時(shí)則再度陽性。因此，抗PLA2R抗體可以作為評(píng)估IMN治療有效性的生物標(biāo)志物，在IMN的診斷、鑒別診斷、病情判斷、指導(dǎo)治療方面具有獨(dú)到之處，并可望在一定范圍內(nèi)代替有創(chuàng)的腎活檢[7]。

1.2 1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（thrombospondin type 1 domain-containing 7A,THSD 7A） 2014年 Tomas等[8]在15例抗PLA2R抗體陰性的IMN患者血清樣本中識(shí)別出了一種不同于抗PLA2R抗體的免疫球蛋白。經(jīng)質(zhì)譜鑒定，該抗體的抗原為THSD 7A。

1.3 神經(jīng)源性表皮生長因子樣分子-1（neural epidermal growth factor-like 1 protein,NELL-1） 2020年Sethi等[9]在PLA2R與THSD 7A抗體陰性的IMN患者腎小球基底膜中檢測到NELL-1，而在PLA2R相關(guān)MN患者及對(duì)照組中均未檢測到NELL-1。因此，部分PLA2R及THSD7A自身抗體陰性的IMN可能與血清中的抗NELL-1抗體有關(guān)。

2 IMN的治療時(shí)機(jī)和方法

IMN的治療包括一般支持治療和免疫抑制劑治療。IMN患者的病程和預(yù)后差別較大，大約30%～35%的患者可自發(fā)性緩解，約60%的患者表現(xiàn)為腎病綜合征（nephrotic syndrome,NS）[10]。

2.1 IMN的治療時(shí)機(jī) 基于IMN臨床病程及預(yù)后的不同，以及免疫抑制劑治療可能帶來的不良反應(yīng)，2020年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO）指南建議根據(jù)IMN疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)分層（表1）選擇免疫抑制劑治療方案[11]。即初始風(fēng)險(xiǎn)分層為極高風(fēng)險(xiǎn)者如無禁忌證，推薦使用免疫抑制劑治療；非高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)者僅用一般支持治療觀察3～6個(gè)月，之后根據(jù)臨床和血清學(xué)參數(shù)的時(shí)間變化趨勢將患者按高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)3個(gè)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分層，高風(fēng)險(xiǎn)者使用免疫抑制劑，中風(fēng)險(xiǎn)者評(píng)估后決定是否使用，低風(fēng)險(xiǎn)者一般不使用。

表1 IMN的風(fēng)險(xiǎn)分層

2.2 IMN的治療方法

2.2.1 支持治療 主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensinⅡreceptor blocker,ACEI/ARB）類藥物降壓、降蛋白尿，抗凝以及調(diào)脂等一般對(duì)癥支持治療。

2.2.2 免疫抑制劑治療 免疫抑制劑治療應(yīng)根據(jù)IMN的具體風(fēng)險(xiǎn)分層，限制性應(yīng)用于有進(jìn)展性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者。如蛋白尿＜3.5 g/d、eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）的患者不需要使用免疫抑制劑治療，風(fēng)險(xiǎn)分層為中風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)采取觀察或加用利妥昔單抗（Rituximab,RTX）或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors,CNI）；風(fēng)險(xiǎn)分層為高風(fēng)險(xiǎn)則加用RTX或RTX聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）+CNI；而處于極高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則首選CTX進(jìn)行治療。

3 IMN的免疫治療進(jìn)展

IMN表現(xiàn)為持續(xù)性NS的患者中，約有50%的患者 10年內(nèi)可能發(fā)展為終末期腎臟?。╡ndstage renal disease,ESRD）[12]，需要采用免疫抑制劑控制病程進(jìn)展。目前常用的免疫治療方案有以下幾種。

3.1 糖皮質(zhì)激素+CTX 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX是IMN的經(jīng)典治療方案，一項(xiàng)共納入75篇文章的Meta分析比較了IMN患者的治療方法，包括CTX、環(huán)孢素（Cyclosporine A,CsA）和RTX等[3]，結(jié)論是糖皮質(zhì)激素+CTX是最經(jīng)濟(jì)的治療IMN方法，其價(jià)格低廉，誘導(dǎo)緩解快速且緩解率高。但由于CTX的細(xì)胞毒性，2020年KDIGO指南僅推薦該方案用于高風(fēng)險(xiǎn)和極高風(fēng)險(xiǎn)的患者。

3.2 糖皮質(zhì)激素+CNI2012 KDIGO指南建議，持續(xù)NS或伴有腎損傷的IMN患者首選的免疫抑制劑治療方案為交替使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX，而對(duì)于不愿意接受烷化劑治療或存在烷化劑禁忌證的患者，推薦使用CNI替代治療[13]。他克莫司（Tacrolimus,FK506）通過抑制淋巴細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及抗原提取T細(xì)胞的活化，起到強(qiáng)有力的免疫抑制作用[14]，主要用于中高危組IMN患者。一項(xiàng)回顧性研究顯示，相較于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療方案，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合FK506具有更高的短期有效性和長期安全性[15]。Qiu等[16]對(duì)CNI及CTX在IMN患者中的療效及安全性進(jìn)行的Meta分析顯示，CNI的短期療效更優(yōu)，安全性更好。但值得注意的是，F(xiàn)K506聯(lián)合激素治療有增加新發(fā)糖尿病患病的風(fēng)險(xiǎn)[17]，且其停藥后會(huì)出現(xiàn)較高的復(fù)發(fā)率，仍是臨床需要解決的棘手問題之一[18]。此外，由于大部分研究存在樣本量較小、隨訪時(shí)間短等問題，因此在不同研究中得出的復(fù)發(fā)率以及腎損害的發(fā)生率差別較大，所以，F(xiàn)K506對(duì)于IMN長期治療的優(yōu)越性仍待進(jìn)一步研究。CsA也是治療IMN重要的藥物之一，Saito等[19]觀察兩組激素抵抗型IMN患者，分別予口服CsA 2～3 mg/（kg·d）和1.5 mg/（kg·d），結(jié)果表明餐前用藥2～3 mg/（kg·d）CsA療效更好。但CsA的有效濃度和中毒濃度很接近，需要及時(shí)監(jiān)測血藥濃度，注意其腎功能損害的不良反應(yīng)。

3.3 抗CD20單克隆抗體 CD20是一種膜相關(guān)蛋白，幾乎表達(dá)于B淋巴細(xì)胞的各個(gè)階段，尤其高表達(dá)在前B細(xì)胞及活化成熟B細(xì)胞表面，但漿細(xì)胞無CD20抗原?？笴D20單克隆抗體能夠特異性地作用于B淋巴細(xì)胞表面抗原，通過選擇性抑制B淋巴細(xì)胞增殖，減少針對(duì)IMN靶抗原的抗體產(chǎn)生，從而抑制免疫復(fù)合物形成[20]。RTX是一種人鼠嵌合單抗，是最早應(yīng)用于治療難治性腎臟病的第一代抗CD20單克隆抗體。近年來有很多研究通過將RTX與其他治療方案進(jìn)行對(duì)比，證實(shí)了RTX治療IMN的優(yōu)勢。

3.3.1 安全性更高 有學(xué)者對(duì)100例IMN患者接受RTX治療的研究發(fā)現(xiàn)，RTX治療方案與糖皮質(zhì)激素加CTX的經(jīng)典方案相比，兩組完全緩解率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但不良事件發(fā)生率更小，安全性更好[21]。Dahan等[22]在一項(xiàng)多中心開放的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，將傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的IMN患者隨機(jī)分為兩組：RTX組給予RTX（每周375 mg/m2，共4次）聯(lián)合非免疫抑制劑，對(duì)照組僅給予非免疫抑制劑，結(jié)果提示RTX對(duì)蛋白尿緩解作用發(fā)生在6個(gè)月后，并且非免疫抑制劑聯(lián)合RTX不會(huì)影響安全性。

3.3.2 療效更好 2019年的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究對(duì)比RTX與CsA的療效，RTX組給藥劑量為1 g/次，共用2次，間隔14 d；6個(gè)月時(shí)仍有腎病范圍蛋白尿者重復(fù)該方案1次。CsA組起始劑量為3.5 mg/（kg·d）。兩組均隨訪24個(gè)月，觀察患者蛋白尿緩解率。結(jié)果表明RTX誘導(dǎo)蛋白尿緩解的作用在12個(gè)月時(shí)不劣于CsA，在24個(gè)月時(shí)優(yōu)于CsA[12]。

3.3.3 成本相似 雖然RTX成本較高，但考慮到其較好的長期療效、較低的復(fù)發(fā)率以及更好的腎功能保護(hù)作用，所以總體成本未必偏高，2018年的一項(xiàng)研究將RTX和經(jīng)典意大利方案的成本效益進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)兩者結(jié)果相似[23]。

3.3.4 治療方案 RTX的常用方案有：（1）375 mg/m2，每周 1 次，連續(xù) 4 次[22]；（2）1 g/次，每 2 周 1 次，連續(xù)2次，如隨訪至6個(gè)月時(shí)仍有腎病范圍蛋白尿，可重復(fù)該方案1次[12]。

RTX或其他B細(xì)胞靶向治療方法將代表IMN治療的現(xiàn)狀和未來，有研究表明奧法木單抗（Ofatumumab,OFA）作為新一代的抗CD20單克隆抗體，對(duì)于那些對(duì)RTX有耐藥性的患者是一種替代選擇[24]。但目前仍缺少對(duì)OFA的對(duì)照研究。

3.4 多靶點(diǎn)治療 多靶點(diǎn)治療是聯(lián)合應(yīng)用多種免疫抑制劑防止腎移植后的排斥反應(yīng)而提出，后應(yīng)用于多種腎臟疾病特別是難治性狼瘡性腎炎取得較好療效[25]。劉雪等[26]選擇60例難治性IMN患者為研究對(duì)象，均停用初始治療方案，給予觀察組患者糖皮質(zhì)激素+FK506+嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil,MMF）+雷公藤多靶點(diǎn)治療，而對(duì)照組患者給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療，證明多靶點(diǎn)治療應(yīng)用于難治性IMN患者短期內(nèi)安全有效，但其長期療效、復(fù)發(fā)率及預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步研究觀察。另有一項(xiàng)60例IMN患者單中心回顧性分析中，接受基于RTX誘導(dǎo)的持續(xù)B細(xì)胞耗竭聯(lián)合潑尼松初始短期低劑量口服和快速減量的治療方案，結(jié)果 100%的IMN患者達(dá)到部分緩解，83%的患者在2年內(nèi)達(dá)到完全緩解[27]。

3.5 其他藥物 雷公藤多甙具有抗炎和免疫抑制作用，在中國廣泛用于治療各種腎小球疾病。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，接受雷公藤多甙片聯(lián)合潑尼松治療的IMN患者緩解率為86.9%[28]。MMF為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，有研究報(bào)道MMF與FK506聯(lián)用治療IMN緩解率高達(dá)95%，明顯高于FK506單藥治療組緩解率（80%），緩解時(shí)間縮短，且未增加不良事件發(fā)生率[29]。促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）具有降低血脂、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌、刺激胰島素分泌等多方面的作用[30]，一項(xiàng)前瞻性開放式研究評(píng)估了合成ACTH對(duì)治療面臨腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)的IMN患者的安全性和有效性[31]，結(jié)果提示合成ACTH在誘導(dǎo)IMN高風(fēng)險(xiǎn)患者緩解方面不如CTX有效且有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。另有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)11例標(biāo)準(zhǔn)免疫治療無效的IMN患者使用ACTH治療6個(gè)月，最終有6例患者蛋白尿降低50%，但有2例患者因呼吸困難而終止試驗(yàn)，另有2例患者發(fā)生感染[32]。在日本，咪唑立賓被更多用于難治性NS包括IMN患者的治療，咪唑立賓和CTX在治療IMN的有效性和安全性方面對(duì)比差別不大，而咪唑立賓可能減少蛋白尿更快，且不良反應(yīng)更少[33]。Saito等[34]對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗型IMN應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合咪唑立賓治療，一組（19例）給予口服咪唑立賓150 mg 1次/d，另一組（18例）給予口服咪唑立賓50 mg 3次/d，治療2年后，分別獲得55.6%（10例）和38.9%（7例）的完全緩解率。

4 小結(jié)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IMN的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了從臨床綜合征（NS）、組織形態(tài)學(xué)（MN）、細(xì)胞水平（足細(xì)胞病變）這一逐步深化的過程，現(xiàn)今已進(jìn)入分子水平（分子病理學(xué)）的新紀(jì)元。在IMN治療中，因疾病不同的預(yù)后趨勢，以及各類藥物在單獨(dú)運(yùn)用時(shí)存在療效局限等，所以如何評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)以及準(zhǔn)確選擇藥物成為提高臨床療效最為重要的研究目標(biāo)。目前，傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素逐漸退居二線，CTX、CNI的地位仍然穩(wěn)固，RTX的優(yōu)勢日漸顯現(xiàn)。2020年KDIGO指南對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)及極高風(fēng)險(xiǎn)的IMN患者，特別是經(jīng)過糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑治療后未緩解或者緩解后復(fù)發(fā)的難治性IMN患者，推薦應(yīng)用緩解率更高的RTX治療。多靶點(diǎn)治療及新型免疫治療藥物的不斷研發(fā)將為IMN患者制定個(gè)體化的治療方案提供更多選擇。