基于生物信息學分析STMN1基因在肝細胞癌中預后及免疫浸潤的臨床意義

0 引言

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因

.HCC通常由乙型肝炎(hepatitis B virus,HBV)感染和慢性肝病引起,導致關(guān)鍵驅(qū)動基因(如p53和CTNNB)的基因畸變

.雖然系統(tǒng)化治療顯著提高了肝癌患者的五年生存率,但探索肝癌的潛在分子機制對于幫助制定更有效的治療策略是非常必要的.

(stathmin 1)是一種屬于微管失穩(wěn)蛋白家族

的基因,被功能性腫瘤抑制蛋白p53

轉(zhuǎn)錄抑制.STMN1首次被鑒定為一種細胞磷酸化蛋白,并于1983年在白血病中過度表達

.STMN1在多種癌癥中被發(fā)現(xiàn)上調(diào),如非小細胞肺癌、乳腺癌和胃癌,其可以在實體腫瘤中誘導細胞分化、增殖和遷移,并與不良的臨床預后相關(guān)

.然而,STMN1在肝細胞癌中的作用和機制仍不清楚.

本研究中,我們探索了

基因在肝細胞癌中的表達情況.此外我們探索了STMN1表達與肝細胞癌預后和免疫浸潤的相關(guān)性,以期為肝細胞癌的診治提供理論依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料 從癌癥基因圖譜(https://portal.gdc.cancer.gov,TCGA)數(shù)據(jù)庫下載肝細胞癌患者的臨床信息和高通量RNA測序數(shù)據(jù).共424份

基因表達譜樣本(374份HCC樣本和50份癌旁樣本).

使用R語言包將肝細胞癌的原始轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)(level 3,HTSeq-FPKM)轉(zhuǎn)換為TPM(transcripts per million reads)格式的數(shù)據(jù)進行差異分析和生存分析.在后續(xù)分析中,根據(jù)Z-score標準化的中值(4.681),將肝細胞癌分為高STMN1表達組和低STMN1表達組分析

基因表達與患者臨床特征的關(guān)系.

高職院校的學生十分重視教師及同學的認可，教師及同學認可激發(fā)學生學習的積極性。因而，學生在完成每個任務(wù)之后，教師均需積極鼓勵學生，使學生感受到教師的重視，激發(fā)其學習積極性。同時，教師還需及時對學生任務(wù)完成情況進行評價，使學生認識到自己的不足并加以改正。另外，教師還需采取多種評價方式對學生學習行為進行評價(比如：采用學生評價)，以達到提升教學效果的目的。

此外,還進行了單因素Cox回歸分析,結(jié)果表明T分期、M分期、臨床分期、腫瘤狀態(tài)和STMN1高表達均為影響患者預后的因素(

<0.05).多因素Cox回歸分析顯示STMN1的高表達是肝細胞癌患者預后的獨立危險因素[HR=1.808(1.288-2.234),

=0.014,表3].腫瘤狀態(tài)和STMN1表達用于構(gòu)建肝細胞癌的臨床預后風險評分(圖2D).同時,使用校準圖評估模型的預測精度(圖2E),結(jié)果表明,STMN1表達水平可以更好地預測患者的1年、3年和5年生存率.總之,所有這些結(jié)果表明STMN1表達水平與肝細胞癌患者的預后相關(guān).

1.3

基因富集分析 基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)

方法用于分析STMN1表達相關(guān)通路,數(shù)據(jù)集c2.cp.v7.2.symbols.gmt[Curated]用于通路的分析,用缺省加權(quán)富集法進行富集分析,隨機組合1000次.具有統(tǒng)計學意義的GSEA分析的閾值設(shè)置為校正后的

<0.05和FDR<0.25.使用校正的

值和歸一化的富集分數(shù)(NES)表征富集分析的結(jié)果.ggplot2包用于GSEA富集分析和可視化.

1.4 免疫浸潤分析 24種不同免疫細胞類型的標記來自Bindea的研究

.使用ssGSEA方法分析了腫瘤中24種免疫細胞類型的浸潤.采用Spearman相關(guān)法分析

與上述24種免疫細胞的相關(guān)程度,以及STMN1高低表達組間免疫細胞浸潤的分析.GSVA

包用于可視化分析.

所有統(tǒng)計分析均在R(v3.6.2)軟件中進行.Mann-Whitney

檢驗用于分析肝細胞癌組織和正常組織的表達差異,而配對樣本

檢驗用于配對樣本分析.受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線用于分析STMN1表達是否可以作為診斷標志物.卡方檢驗或Fisher精確檢驗用于分析STMN1表達與臨床病理特征之間的關(guān)系.Cox風險回歸分析用于評估STMN1表達的預后價值.由于TCGA數(shù)據(jù)庫中的臨床信息不完整,并非每個樣本都記錄了年齡、TNM分期、治療結(jié)果等臨床基線信息,因此不可能對每個臨床類別進行完整分析.因此,在結(jié)果部分的表格中,樣本總數(shù)與不同臨床類別的樣本數(shù)之間存在差異.以

<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義.

2 結(jié)果

2.1 STMN1表達與臨床特征的關(guān)系 對肝細胞癌和正常組織中的

表達進行了分析,揭示了STMN1在腫瘤組織中高表達(

<0.001,圖1A).同時,分析STMN1在肝細胞癌組織和配對相鄰非腫瘤組織中的表達,結(jié)果也表明STMN1在腫瘤組織中高表達(

<0.001,圖1B).此外,采用ROC曲線分析STMN1的診斷價值,ROC曲線下面積(area under ROC curve,AUC)為0.971,結(jié)果表明同甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)相比STMN1的預測能力有較高準確性,可能是一種潛在的診斷生物標志物(圖1C).

此外,采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗分析STMN1表達與臨床特征之間的關(guān)系.

基因低表達組和高表達組在總體生存率(

=0.013)、T分期(

=0.002)、TNM分期(

=0.008)、年齡(

=0.006)和腫瘤分級(

<0.001)方面比較,差異具有統(tǒng)計學意義(表1).此外,STMN1表達的單變量Logistic回歸也表明STMN1與臨床特征之間存在密切關(guān)系,包括T分期[OR=2.219(1.469-3.372),

<0.001],TNM分期[OR=1.998(1.309-3.067),

=0.001)],年齡[OR=0.551 (0.365-0.830),

=0.005]以及腫瘤分級[OR=2.842 (1.837-4.443),

<0.001] (表2).在與N分期、M分期的關(guān)系中未發(fā)現(xiàn)顯著差異[OR=0.308 (0.015-2.442),

=0.311]、[OR=0.971(0.115-8.185),

=0.976].

肝癌是全球第六大常見癌癥,也是第四大癌癥死亡原因

.慢性肝病和肝硬化是肝癌最重要的危險因素,其中病毒性肝炎和過量飲酒是世界范圍內(nèi)的主要危險因素.糖尿病和肥胖癥等慢性疾病會增加患肝癌的風險.研究還發(fā)現(xiàn)

,由于睪酮水平較高,男性的發(fā)病率高于女性.肝細胞癌占原發(fā)性肝癌的80%以上

,是最常見的肝癌之一,發(fā)病率和死亡率都很高.大多數(shù)肝癌患者的預后較差,雖然肝硬化患者的監(jiān)測可用于早期肝腫瘤的診斷,但大多數(shù)肝癌患者在診斷時已為晚期

,這使得肝癌的治療充滿挑戰(zhàn).目前,只有原位肝移植或手術(shù)切除才能治愈

,但治療效果也取決于腫瘤的大小和位置以及肝臟的狀態(tài).盡管化療和放療可以延長患者的總體生存期,但由于腫瘤復發(fā)和癌細胞的耐藥性,結(jié)果仍然不令人滿意

.因此,發(fā)現(xiàn)肝癌組織中異常表達的蛋白并確定其作用機制,將為肝癌的診療提供新的作用靶點.

1.2 方法

基因表達與患者臨床特征及預后關(guān)系的分析.我們使用R軟件,利用pROC包[1.17.0.1版本](用于分析)和ggplot2包[3.3.3版本](用于可視化)分析了來自TCGA肝細胞癌項目中RNAseq數(shù)據(jù),以明確STMN1在預測肝細胞癌能力的準確性;使用Kaplan-Meier法分析高表達組和低表達組患者總體生存率、無進展生存率和無病生存率的差異,利用survminer包[0.4.9版本]和survival包[3.2-10版本]用于可視化及生存資料的統(tǒng)計分析.用單因素和多因素Cox回歸分析研究STMN1在肝細胞癌中的預后價值,利用survival包[3.2-10版本]用于生存資料的統(tǒng)計分析.

2.3 STMN1表達的GSEA分析 GSEA富集分析用于確定STMN1低表達和高表達之間的功能和生物學途徑.根據(jù)標準化富集分數(shù)(NESs),選擇在

基因表達方面最顯著的富集信號通路(圖3和表4).GSEA分析結(jié)果表明,

基因在肝細胞癌中主要參與細胞周期、卵母細胞減數(shù)分裂、T細胞受體信號通路、自然殺傷細胞介導的細胞毒性及剪接體等.

2.4 STMN1表達與免疫浸潤的關(guān)系 接下來,在肝細胞癌中評估

表達與24種不同免疫細胞類型之間的關(guān)系.STMN1表達與輔助T細胞2、濾泡輔助T細胞和輔助性T細胞密切正相關(guān),與中性粒細胞、輔助T細胞17、樹突狀細胞等密切負相關(guān)(圖4A).進一步的研究表明,STMN1高低表達組間的免疫細胞包括TFH細胞、Th2細胞、中性粒細胞、NK CD56

細胞、pDC細胞、DC細胞等存在顯著差異(圖4B-D).

3 討論

2.2 STMN1在肝細胞癌中表達的預后價值 STMN1表達與總生存率(overall survival,OS)、無進展生存率(progress free survival,PFS)和疾病特異性生存率(disease specific survival,DSS)預后結(jié)果的關(guān)系如圖2A-C所示:

基因高表達組的總生存率、無進展生存率以及疾病特異性生存率均低于低表達組,統(tǒng)計值分別為[危險比(hazard ratio,HR)=1.89(1.33-2.69),

<0.001,圖2A]、[HR=1.88(1.40-2.52),

<0.001,圖2B]和[HR=1.96(1.25-3.07),

=0.004,圖2C].

在本研究中,筆者利用TCGA數(shù)據(jù)庫,發(fā)現(xiàn)在肝癌患者的癌癥組織中STMN1 mRNA表達量高于正常組織.單因素Logistic回歸分析顯示STMN1高表達與腫瘤T分期、TNM分期、年齡以及腫瘤分級相關(guān).以上結(jié)果說明STMN1高表達與肝癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān).其次,采用ROC曲線分析STMN1的診斷價值,表明其對肝癌的預測能力具有較高準確性.Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果表明,STMN1高表達導致肝癌患者生存率下降,Cox回歸分析顯示STMN1表達量是患者預后的獨立危險因素,即STMN1高表達導致了肝癌患者的不良預后.GSEA分析結(jié)果表明,

基因在肝細胞癌中主要參與細胞周期、卵母細胞減數(shù)分裂、T細胞受體信號通路、自然殺傷細胞介導的細胞毒性及剪接體等信號通路.

互聯(lián)網(wǎng)+技術(shù)的優(yōu)勢在于低投入、速度快、覆蓋面廣，并能將思維與閱讀方式進行有效融合，使閱讀推廣的模式不斷增加?；ヂ?lián)網(wǎng)+模式的應(yīng)用能將閱讀推廣形式和閱讀推廣規(guī)模進行全面轉(zhuǎn)變，從而更好的掌握目標群體的閱讀需求變化。

步驟1 建立模糊判斷矩陣R=(rij)n×n,rij表示本層次中第i個元素與第j個元素之間模糊關(guān)系的相關(guān)度(即相對重要程度)。為了能夠定量地描述任意兩個路由度量之間的相對重要程度,本文采用表2所示的0.1～0.9標度法[8]。

綜上所述，結(jié)合時代的發(fā)展和經(jīng)濟體系的改革來看，對于人才的需求和整體培養(yǎng)模式相比，過去已經(jīng)出現(xiàn)很多不同。因此，對于商學院而言，在人才培養(yǎng)路徑構(gòu)建方面，必須要不斷的創(chuàng)新，提升資源利用的有效性，確立特色人才培養(yǎng)目標，革新相關(guān)理念，在完善人才培養(yǎng)路徑和理念指引下，培養(yǎng)出專業(yè)化、現(xiàn)代化全球化適應(yīng)市場發(fā)展，滿足經(jīng)濟體系要求的畢業(yè)生，為社會發(fā)展貢獻更多人才。政府、社會和其他相關(guān)機構(gòu)也應(yīng)當為商學院的發(fā)展提供一定的幫助，在政策條件、資金支持和社會鼓勵等多元措施的幫助下，促進商學院發(fā)展，提升整體的教學效率和質(zhì)量。

STMN1最初被鑒定為一種對細胞信號(如生長因子

)作出磷酸化反應(yīng)的細胞質(zhì)蛋白.STMN1也是微管動力學的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器,通過結(jié)合微管蛋白二聚體

使微管降解.STMN1參與多種疾病,在細胞過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用.作為癌細胞生物學中的一個癌基因,STMN1在包括細胞增殖、分化和細胞周期在內(nèi)的各種癌癥進展中發(fā)揮作用.據(jù)報道,胰腺癌中的STMN1水平高于相應(yīng)的正常組織

.在前列腺癌中STMN1的敲除導致細胞增殖和侵襲、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的減少

.在前列腺癌中,將轉(zhuǎn)染了抗STMN1腺病毒的癌細胞暴露于紫杉醇中可誘導完全抑制增殖和克隆形成,并顯著增加凋亡

.在胃癌中,STMN1的表達與癌癥的可治愈性、復發(fā)和對輔助治療的耐藥性有關(guān),

基因的敲除抑制了胃癌細胞的增殖,并使細胞對紫杉醇敏感

.

4 結(jié)論

工草隸，善丹青。七八歲時學書，羲之密從后掣其筆，不得，嘆曰：“此兒后當復有大名?！眹L書壁為方丈大字，羲之甚以為能，觀者數(shù)百人?；笢貒L使書扇，筆誤落，因畫作烏駁犢牛，甚妙。[9](《王獻之傳》，P2105)

此外,在肝細胞癌中我們分析了STMN1表達與24種不同免疫細胞類型之間的關(guān)系,顯示STMN1表達與輔助T細胞2、濾泡輔助T細胞和輔助性T細胞密切正相關(guān),與中性粒細胞、輔助T細胞17、樹突狀細胞等密切負相關(guān),但STMN1與腫瘤浸潤免疫細胞的直接關(guān)系仍需要組織樣本及細胞實驗進一步研究.

政策的再次收緊讓物流企業(yè)不得不重新思量，經(jīng)濟的多重化使物流再次陷入不確定，在變與不變之間，再次處于歷史交口的中國物流業(yè)，尤為重要的是總結(jié)多年開放的經(jīng)驗，不忘初心，繼往開來。建設(shè)物流強國是新時代賦予新物流的新使命，近期需要重點突出務(wù)實推進。

綜上所述,STMN1在肝細胞癌中表達異常升高,與患者的惡性進展特征相關(guān),有望成為肝細胞癌患者的獨立預后因素和潛在分子治療靶點.但本研究結(jié)果為基于數(shù)據(jù)庫挖掘分析,具有一定的局限性,關(guān)于

基因是如何調(diào)控并促進肝癌的發(fā)生、發(fā)展及其與各相關(guān)信號通路之間的關(guān)系仍不甚明確,尚需大量基礎(chǔ)實驗及臨床試驗進一步探討.

肝細胞癌是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因,其通常由乙型肝炎感染和慢性肝病引起,導致關(guān)鍵驅(qū)動基因的基因畸變.雖然系統(tǒng)化治療顯著提高了肝癌患者的五年生存率,但防控形勢依舊嚴峻.因此,尋找新的肝癌標志物和潛在治療靶點,研究其在肝癌發(fā)病過程中的分子機制對于肝癌防控具有重要意義.

2.1 兩組陰道分泌物炎性因子比較 觀察組陰道分泌物炎性因子均高于對照組，且觀察組中不同分類與病程者的陰道分泌物炎性因子比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

通過生物信息學探索STMN1在肝細胞癌中的潛在臨床意義.

經(jīng)過多年不懈的努力，我國政府部門預算改革已經(jīng)取得長足進步，這個成果的進一步鞏固、發(fā)展，需要通過提高預算績效管理水平來完善。作為強大的科學有效的現(xiàn)代管理手段，預算績效管理的作用并沒有得到充分發(fā)揮，作用尚有待加強。主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

探究S T M N1是否與肝細胞癌免疫浸潤有關(guān),探索STMN1是否影響肝細胞癌患者的預后.

式中: xi表示峰的中心位置;ωi表示半峰寬;Ai表示峰的面積;y0表示調(diào)整基線的位置。則含噪的微流控芯片信號模型可表示為:

通過生物信息學分析STMN1在肝細胞癌中的表達情況.探索STMN1對肝細胞癌患者預后的影響.分析STMN1表達與肝細胞癌免疫浸潤的相關(guān)性.

基因在肝細胞癌中呈高表達.STMN1高表達的肝癌患者預后差.STMN1表達與肝細胞癌的免疫細胞浸潤相關(guān).

基因在肝癌患者呈高表達且與免疫浸潤有關(guān).

基因可能為潛在的肝癌免疫治療和預后標志物.

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