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    線粒體介導(dǎo)的二十二碳六烯酸(DHA)抗氧化機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-05-14 08:26:32孫曉婷肖寶平崔冬月劉靜雯林靜瑜李桂玲
    食品工業(yè)科技 2022年10期
    關(guān)鍵詞:穩(wěn)態(tài)線粒體氧化應(yīng)激

    孫曉婷,徐 樂(lè),肖寶平,崔冬月,劉靜雯,李 健,林靜瑜, ,李桂玲,

    (1.集美大學(xué)海洋食品與生物工程學(xué)院,福建廈門 361021;2.福建省海洋功能食品工程技術(shù)研究中心,福建廈門 361021;3.廈門市海洋功能食品重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,福建廈門 361021)

    活性氧(reactive oxygen species, ROS)是體內(nèi)一類氧的單電子還原產(chǎn)物,包括超氧陰離子(O2?·)、羥自由基(·OH)和過(guò)氧化氫(H2O2)等。在線粒體進(jìn)行細(xì)胞呼吸時(shí),電子傳遞鏈(electron transport chain,ETC)復(fù)合物I和復(fù)合物III會(huì)產(chǎn)生O2?·、·OH等自由基。少量的自由基對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要,但過(guò)量的自由基會(huì)引起線粒體損傷和氧化應(yīng)激,進(jìn)而引發(fā)心血管疾病、阿爾茨海默癥等多種氧化相關(guān)疾病[1]。線粒體不僅是ROS產(chǎn)生的主要場(chǎng)所,還是ROS消除的主要細(xì)胞器,在細(xì)胞能量代謝、氧化還原平衡以及通透性轉(zhuǎn)換中起重要調(diào)控作用[2?3]。

    隨著人們保健意識(shí)的增強(qiáng),天然食源性抗氧化劑的開(kāi)發(fā)利用逐漸成為當(dāng)今一大熱點(diǎn)。ω-3多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFA)是人體必需的脂肪酸,主要包括α-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)以及二十二碳六烯酸(DHA)等長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸[4]。DHA是典型的ω-3多不飽和脂肪酸,在深海魚油和海洋微藻中高度富集。具有抗炎、抗癌、降血脂、免疫調(diào)節(jié)以及預(yù)防心血管疾等功效,DHA在食品保健、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[5?6]。此外,DHA有較強(qiáng)的抗氧化活性,可通過(guò)對(duì)多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷:(1)通過(guò)ERK1/2信號(hào)通路激活線粒體自噬保護(hù)肝細(xì)胞免受氧化損傷[7];(2)激活PI3K/Akt信號(hào)通路,增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力并維持細(xì)胞完整性[8];(3)激活NADPH氧化酶/ROS/Nrf2通路,誘導(dǎo)ARPE-19細(xì)胞表達(dá)血紅素氧合酶-1,保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷[9?10]。

    DHA因含有羧基結(jié)構(gòu),能與細(xì)胞及線粒體雙層膜上的磷脂結(jié)合,影響膜蛋白的功能和脂筏信號(hào)傳導(dǎo)[11?12]。人體補(bǔ)充魚油12周后,富含DHA和EPA的ω-3 PUFA會(huì)滲入到線粒體膜中,導(dǎo)致線粒體膜上總磷脂、DHA和EPA的含量大大提高[13]。DHA可通過(guò)對(duì)線粒體的調(diào)控來(lái)影響細(xì)胞的生理活動(dòng)。線粒體也是DHA調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的主要靶點(diǎn)。線粒體介導(dǎo)DHA抗氧化作用的可能途徑如圖1所示。作為一種可以起防御作用的PUFA,DHA能夠?qū)贵w內(nèi)自由基引起的氧化應(yīng)激,提高抗氧化酶活性或表達(dá),消除線粒體產(chǎn)生的ROS,調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)[2,14?15];DHA也可通過(guò)對(duì)細(xì)胞核及線粒體轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控促進(jìn)線粒體生物合成并參與線粒體的表觀遺傳調(diào)控,增強(qiáng)線粒體功能[16?18]。作為一種食源性的抗氧化劑,DHA的抗氧化功能及應(yīng)用已有不少報(bào)道,但其具體作用機(jī)理,特別是表觀遺傳的調(diào)控作用尚不明確。本文將圍繞DHA對(duì)線粒體的調(diào)節(jié)及作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,特別闡述線粒體表觀遺傳介導(dǎo)的調(diào)節(jié)機(jī)制,探討DHA的抗氧化分子作用機(jī)理,為靶向線粒體的DHA膳食營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的開(kāi)發(fā)利用提供依據(jù)。

    圖1 線粒體介導(dǎo)DHA抗氧化的可能途徑Fig.1 Possible pathways of mitochondria-mediated DHA antioxidant

    1 DHA調(diào)節(jié)線粒體抗氧化酶的表達(dá)及活性

    細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)(包括抗氧化酶和非酶抗氧化劑)可將有毒物質(zhì)代謝成無(wú)害的副產(chǎn)物,代表著抵御這些有毒反應(yīng)物的第一道防線。內(nèi)源性抗氧化酶是生物體內(nèi)抵抗自由基的主要成員,主要包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)、HO-1和維生素C等[19]。正常生理?xiàng)l件下,細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)可以保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷,而當(dāng)環(huán)境因素改變導(dǎo)致氧分子氧化和O2?·產(chǎn)生時(shí),特異性位于線粒體基質(zhì)的錳型超氧化物歧化酶(Mn-SOD)可自身氧化還原O2?·產(chǎn)生H2O2,從而產(chǎn)生高活性的·OH,·OH可氧化胞內(nèi)的DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等物質(zhì),引起氧化應(yīng)激并造成細(xì)胞損傷[20?21]。DHA能夠通過(guò)作用SOD、CAT和GPx等酶來(lái)增加抗氧化活性,將H2O2轉(zhuǎn)化為H2O,從而降低氧化損傷。因此,DHA可通過(guò)對(duì)線粒體抗氧化酶的調(diào)節(jié)來(lái)提高細(xì)胞的抗氧化能力。

    DHA對(duì)線粒體抗氧化酶的調(diào)節(jié)方式是不同的,包括:a.提高抗氧化酶表達(dá)水平:DHA可通過(guò)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞中CAT酶的表達(dá)降低ROS含量,減輕細(xì)胞氧化損傷[22];還可通過(guò)提高SOD和GPx酶的表達(dá),預(yù)防H2O2誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞氧化損傷[14];b.增強(qiáng)抗氧化酶的活性:DHA可通過(guò)增強(qiáng)紅細(xì)胞中SOD和CAT酶的活性,降低患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[15];還可提高大腦中SOD和GPx酶活性,提高大腦組織的抗氧化性能,減輕神經(jīng)元損傷[23?24]。前期研究發(fā)現(xiàn),DHA可能通過(guò)上調(diào)線粒體中抗氧化酶基因(SOD2、CAT和GPx1)的表達(dá)水平,提高抗氧化酶的活性[16]。因此,DHA可能通過(guò)提高抗氧化酶活性或表達(dá),改善氧化應(yīng)激,發(fā)揮抗氧化作用。但也有研究顯示,DHA對(duì)抗氧化酶有抑制作用。在HCC細(xì)胞中DHA可使谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(GPx4)失活,促進(jìn)細(xì)胞凋亡[25];DHA可降低卵巢癌細(xì)胞中SOD和GPx4的蛋白表達(dá),引起脂質(zhì)過(guò)氧化促進(jìn)細(xì)胞凋亡[26]。在不同細(xì)胞系中DHA調(diào)節(jié)抗氧化酶的方式及效應(yīng)不同,反映了不同體系中DHA作用機(jī)制的區(qū)別。DHA對(duì)線粒體抗氧化酶的具體調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待明確。本文在總結(jié)DHA對(duì)線粒體抗氧化酶調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步對(duì)DHA消除ROS、調(diào)節(jié)線粒體生物合成和穩(wěn)態(tài)以及線粒體表觀遺傳調(diào)控作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,闡述線粒體介導(dǎo)的DHA抗氧化分子機(jī)制,為揭示食品抗氧化劑的分子作用機(jī)制提供依據(jù)。

    2 DHA抑制線粒體ROS的產(chǎn)生

    ROS主要來(lái)源于線粒體呼吸鏈,其在生物系統(tǒng)中具有“雙刃劍”效應(yīng):正常生理狀態(tài)下其產(chǎn)生與清除處于動(dòng)態(tài)平衡,此時(shí)較低生理濃度的ROS對(duì)正常的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)起到至關(guān)重要的作用,還可上調(diào)抗氧化基因的表達(dá)以抵消氧化應(yīng)激的影響;當(dāng)外界條件改變打破這一平衡時(shí),會(huì)導(dǎo)致其含量超過(guò)生理限度,此時(shí),較高生理濃度和較長(zhǎng)時(shí)間的ROS暴露除了對(duì)DNA、脂類和蛋白質(zhì)等細(xì)胞大分子造成損傷外,還會(huì)破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu),從而引起氧化損傷甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡[27]。

    膳食補(bǔ)充ω-3 PUFA,特別是DHA,會(huì)影響線粒體膜磷脂結(jié)構(gòu)和線粒體抗氧化功能。DHA進(jìn)入細(xì)胞后可結(jié)合到線粒體膜上,維持正常線粒體結(jié)構(gòu)并改變線粒體膜磷脂組成,從而影響線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)開(kāi)放,減少質(zhì)子泄露,抑制ROS產(chǎn)生[28?29]。在線粒體中參與ROS生成的主要酶系統(tǒng)是呼吸鏈,而呼吸鏈電子流動(dòng)速率受ATP合成速率的限制,更準(zhǔn)確的說(shuō)是受特定偶聯(lián)位點(diǎn)、即呼吸復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ的質(zhì)子運(yùn)輸速率(Δp)限制。Δp的電成分即為跨膜電位(Δψm),提高Δψm可有效減少ROS產(chǎn)生。本團(tuán)隊(duì)的前期研究發(fā)現(xiàn),DHA在HepG2細(xì)胞中可提高Δψm,降低ROS產(chǎn)生[30]。因此,DHA能通過(guò)多種途徑降低細(xì)胞內(nèi)線粒體的ROS水平并影響線粒體呼吸鏈,對(duì)細(xì)胞起一定的保護(hù)作用。DHA的作用方式包括:a.上調(diào)抗氧化酶基因表達(dá),降低ROS水平,減少氧化應(yīng)激,維持線粒體功能[31?32];b.影響反向電子傳遞,降低線粒體內(nèi)膜的去極化,從而抑制反向電子傳遞依賴性ROS的產(chǎn)生[33];c.減弱MPTP對(duì)Ca2+的敏感性,減少M(fèi)PTP瞬時(shí)開(kāi)放來(lái)抑制ROS的產(chǎn)生[34];d.調(diào)節(jié)線粒體呼吸傳遞鏈,改善線粒體功能,抑制線粒體ROS的產(chǎn)生,消除ROS并維持正常的細(xì)胞代謝過(guò)程。但是,DHA通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體ROS水平發(fā)揮抗氧化效用的結(jié)果還存在一些爭(zhēng)議,具體機(jī)制也有待進(jìn)一步明確。

    3 DHA調(diào)節(jié)線粒體的生物合成和穩(wěn)態(tài)

    線粒體是ROS合成和消除的主要場(chǎng)所,對(duì)氧化應(yīng)激極其敏感。當(dāng)ROS的生成能力超過(guò)抗氧化防御能力時(shí),過(guò)多的ROS攻擊線粒體DNA(mtDNA),可能導(dǎo)致mtDNA損傷并伴隨代謝功能紊亂[35]。線粒體并非單個(gè)作用的細(xì)胞器,可通過(guò)嚴(yán)格調(diào)控線粒體生物合成來(lái)維持其功能。線粒體合成涉及多個(gè)過(guò)程,包括mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、翻譯以及線粒體的融合、裂變、自噬等過(guò)程。線粒體能夠通過(guò)生物合成產(chǎn)生新的線粒體,通過(guò)裂變自噬等清除功能失調(diào)的個(gè)體,還能通過(guò)融合作用產(chǎn)生連續(xù)的網(wǎng)絡(luò),修復(fù)受損個(gè)體、恢復(fù)活性從而維持代謝效率[36?38]。因此,維持正常的線粒體生物合成及穩(wěn)態(tài)對(duì)細(xì)胞的抗氧化能力至關(guān)重要。不少研究表明,DHA參與線粒體的合成和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),對(duì)維持細(xì)胞正常生理活動(dòng)、修復(fù)損傷的線粒體以及維持正常的線粒體形態(tài)和功能等起到一定的促進(jìn)作用[39?40]。

    3.1 DHA對(duì)線粒體生物合成的調(diào)節(jié)

    線粒體生物合成包括mtDNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯等,是一個(gè)受細(xì)胞核和線粒體相關(guān)因子嚴(yán)格調(diào)控的過(guò)程。多數(shù)線粒體轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子可在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)線粒體生物合成,改善線粒體數(shù)量及質(zhì)量,進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)有害應(yīng)激源的耐受閾值,在氧化應(yīng)激調(diào)控中起重要作用。如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α(PGC-1α)是線粒體再生的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子,它可與調(diào)節(jié)線粒體生物合成所需的基因協(xié)同誘導(dǎo)線粒體生物合成并提高線粒體呼吸效率[41];細(xì)胞核呼吸因子(NRF1和NRF2)是線粒體生物合成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵組成部分,控制編碼細(xì)胞色素c和細(xì)胞色素c氧化酶亞基的基因表達(dá);線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)及線粒體轉(zhuǎn)錄因子B1和B2(TFB1M和TFB2M)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞色素氧化酶1-3(COX1-3)基因的轉(zhuǎn)錄,對(duì)線粒體DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)態(tài)維持發(fā)揮重要作用[42]。

    DHA可通過(guò)多種方式調(diào)節(jié)線粒體的生物合成,特別是mtDNA的轉(zhuǎn)錄:a.DHA可提高C2C12成肌細(xì)胞的mtDNA拷貝數(shù)和PGC-1α啟動(dòng)子活性,促進(jìn)NRF1、NRF2和TFAM表達(dá),提高mtDNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[43];b.DHA通過(guò)誘導(dǎo)PGC-1α及與線粒體融合相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá),提高線粒體的數(shù)量[44?45];c.DHA通過(guò)上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)激活線粒體生物合成,維持正常的線粒體功能[46]。前期研究發(fā)現(xiàn)在HepG2細(xì)胞中DHA能增加mtDNA拷貝數(shù)、提高線粒體轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)[16]。

    3.2 DHA對(duì)線粒體穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

    線粒體是高度動(dòng)態(tài)的雙膜細(xì)胞器,線粒體穩(wěn)態(tài)對(duì)其功能至關(guān)重要。在抵抗外界刺激的同時(shí),細(xì)胞衍生出多種機(jī)制對(duì)自身受損或功能失調(diào)的線粒體進(jìn)行修復(fù)或清除,以維持線粒體穩(wěn)態(tài)并發(fā)揮正常的功能。線粒體為適應(yīng)各種應(yīng)激條件,通過(guò)不斷分裂和融合促使其形成一個(gè)相互連接的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),清除功能失調(diào)的個(gè)體,維持細(xì)胞正常生理活動(dòng)的過(guò)程稱為線粒體動(dòng)力學(xué)[47]。該過(guò)程受線粒體融合蛋白1和2(MFN1和MFN2)、視神經(jīng)萎縮蛋白-1(OPA1)和線粒體分裂蛋白-1(DRP1)等共同調(diào)控。DHA可能通過(guò)以下方式調(diào)節(jié)線粒體穩(wěn)態(tài):a.調(diào)控分裂融合蛋白的表達(dá)影響線粒體動(dòng)態(tài)平衡,提高線粒體質(zhì)量,維持其穩(wěn)態(tài)。DHA可促進(jìn)MFN1、MFN2和OPA1的表達(dá),增強(qiáng)線粒體融合程度,限制DRP1的線粒體定位,從而有效降低線粒體損傷[39,48];b.修復(fù)損傷的線粒體維持其穩(wěn)態(tài)。Zhang等[40]發(fā)現(xiàn)DHA可修復(fù)失衡的線粒體分裂和融合狀態(tài),增加整合線粒體的數(shù)量,維持線粒體穩(wěn)態(tài),提高細(xì)胞抗氧化能力。DHA對(duì)受損的線粒體表現(xiàn)出較強(qiáng)的修復(fù)及改善效果,有助于維持正常的線粒體功能,提高其抗氧化能力。

    4 線粒體表觀遺傳介導(dǎo)的DHA抗氧化作用

    線粒體也受表觀遺傳調(diào)控。DHA可通過(guò)以下幾種表觀遺傳調(diào)節(jié)方式影響線粒體功能或生物合成:a.調(diào)節(jié)DNA甲基化水平使電子傳遞鏈(ETC)上相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄減弱,導(dǎo)致ETC功能受損[49];b.參與調(diào)節(jié)組蛋白的化學(xué)修飾影響線粒體合成相關(guān)基因的表達(dá)及氧化磷酸化進(jìn)程[50?51];c.調(diào)控microRNA(miRNA)表達(dá)影響線粒體能量代謝、細(xì)胞凋亡、分裂/融合等過(guò)程[52]。miRNA表達(dá)調(diào)控對(duì)線粒體功能及生物合成具有重要調(diào)節(jié)作用,線粒體內(nèi)也存在大量的miRNA。DHA對(duì)miRNA、特別是線粒體miRNA的調(diào)控正引起日益關(guān)注。因此,本文主要從miRNA調(diào)控的角度探討DHA的抗氧化機(jī)制。如表1所示,有不少miRNA靶向調(diào)控線粒體基因,在不同細(xì)胞系中發(fā)揮氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)作用(表1)。大多數(shù)線粒體miRNA由核基因編碼形成,后被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體基質(zhì)中,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)線粒體蛋白表達(dá)進(jìn)而影響線粒體功能。這些線粒體miRNA在氧化磷酸化、ATP合成、ROS形成以及脂肪酸代謝等多種過(guò)程發(fā)揮重要作用[60?61]。Das等[53]首次發(fā)現(xiàn)miR-181c可進(jìn)入線粒體調(diào)節(jié)COX1和ROS水平,最終導(dǎo)致電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈復(fù)合物IV重塑和線粒體功能障礙;線粒體miR-1靶向線粒體編碼的COX1、COX3、ND1和ATP8的mRNA,調(diào)節(jié)其翻譯,但具體機(jī)制仍有待闡明[62]。鑒于miRNA對(duì)線粒體生物合成和功能的影響,進(jìn)一步探討線粒體內(nèi)miRNA的活性及其作用機(jī)制對(duì)闡釋線粒體的氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)具有重要的意義。

    表1 已知的靶向線粒體基因的miRNA氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)作用Table 1 Function of miRNAs that target mitochondrial genes in oxidative stress

    隨著DHA氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)作用研究的深入,有越來(lái)越多的證據(jù)顯示線粒體miRNA可通過(guò)以下幾種方式介導(dǎo)DHA的抗氧化作用:a.受DHA調(diào)節(jié)的miRNA直接影響線粒體抗氧化酶的表達(dá)。如miR-23b靶向脯氨酸氧化酶(POX)降低ROS水平,DHA可提高miR-23b的表達(dá),改善細(xì)胞抗氧化能力降低ROS[17?18]。b.受DHA 調(diào)節(jié)的miRNA通過(guò)影響線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)ROS的生成。如在哺乳動(dòng)物中,miR-34a靶向調(diào)節(jié)Bcl-2的表達(dá),影響線粒體的分裂融合,減緩線粒體氧化應(yīng)激[63?64]。DHA在U266癌細(xì)胞及HepG2細(xì)胞中均能調(diào)節(jié)miR-34a的表達(dá),而miR-34a對(duì)線粒體基因的表達(dá)有一定調(diào)控作用[65]。c.受DHA調(diào)節(jié)的miRNA調(diào)控線粒體自噬、降低ROS水平。自噬誘導(dǎo)劑肽(BECN1)是miR-30a的靶基因,在恢復(fù)線粒體自噬減輕線粒體功能障礙中起重要作用[66?68],補(bǔ)充DHA可上調(diào)肥胖雌性大鼠心肌中的miR-30a表達(dá),提示DHA可通過(guò)調(diào)節(jié)miR-30a的水平影響線粒體自噬,降低氧化應(yīng)激。本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)有多種受DHA調(diào)節(jié)的線粒體miRNA參與細(xì)胞的氧化應(yīng)激調(diào)控。因此,DHA作為有效的抗氧化劑可通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力。受DHA調(diào)控的miRNA對(duì)線粒體的調(diào)節(jié)機(jī)制的探索可為揭示表觀遺傳介導(dǎo)的抗氧化分子作用機(jī)理提供證據(jù)。

    5 結(jié)論與展望

    線粒體作為細(xì)胞產(chǎn)能的主要場(chǎng)所,在細(xì)胞的生理活動(dòng)中起著重要作用。線粒體一旦受損或氧化應(yīng)激過(guò)強(qiáng)會(huì)引發(fā)線粒體功能障礙,甚至引發(fā)各種疾病。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于DHA對(duì)線粒體調(diào)控的研究日益增多。這不僅有利于闡明DHA調(diào)節(jié)線粒體抗氧化作用的機(jī)制,也為線粒體氧化相關(guān)疾?。ㄈ缟窠?jīng)退行性疾病、心血管疾病等)的預(yù)防和治療提供了新思路。DHA通過(guò)對(duì)線粒體的功能、生物合成及表觀遺傳等多種途徑的調(diào)節(jié)提高細(xì)胞抗氧化能力,降低氧化損傷。但DHA的調(diào)節(jié)作用也還有很多未解決的問(wèn)題,如DHA是如何進(jìn)到線粒體或細(xì)胞核調(diào)節(jié)線粒體合成基因的表達(dá);DHA是否及如何調(diào)節(jié)線粒體miRNA表達(dá);核基因組編碼的miRNA如何進(jìn)入線粒體以及線粒體基因組編碼的miRNA如何加工成熟等問(wèn)題都還未得到解決。線粒體miRNA對(duì)線粒體的靶向調(diào)節(jié)機(jī)制仍是當(dāng)下待解決的問(wèn)題。DHA是否可通過(guò)線粒體其它表觀遺傳方式的調(diào)控影響線粒體的抗氧化功能也有待探索。

    人體所需DHA主要通過(guò)食物攝取,在食品中添加DHA不僅可解決人體DHA攝入量不足的問(wèn)題,還在改善視力、預(yù)防老年癡呆、防治心血管疾病等方面起到重要作用[69]。改善居民膳食DHA攝入量偏低的狀況是促進(jìn)平衡膳食工作的重要內(nèi)容,但DHA并不是攝入越多越好。如母體補(bǔ)充過(guò)量的DHA會(huì)影響胎兒肌肉發(fā)育,促進(jìn)后代肌肉脂肪組織沉積[70]。DHA生物活性及其作用機(jī)制的探索將為抗氧化相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供依據(jù),也將進(jìn)一步推動(dòng)?jì)胗變号浞疆a(chǎn)品、休閑產(chǎn)品和膳食補(bǔ)充劑等DHA相關(guān)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。相關(guān)產(chǎn)品中DHA的添加量和添加形式,以及產(chǎn)品攝取方式等都是DHA開(kāi)發(fā)應(yīng)用中需要關(guān)注的問(wèn)題。同時(shí),DHA對(duì)線粒體分子調(diào)節(jié)機(jī)制的明確也將為靶向線粒體的精準(zhǔn)膳食調(diào)控提供依據(jù),推動(dòng)營(yíng)養(yǎng)靶向設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)供給技術(shù)的發(fā)展。

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