以發(fā)作性雙眼瞼無力、頭頸顫搐為表現(xiàn)伴快速動眼睡眠期行為障礙的發(fā)作性睡病1例報告及文獻復(fù)習(xí)

鄭 慶， 鄭昭時， 黃賢會， 劉松巖

發(fā)作性睡病(narcolepsy)是一種以不可控制的睡眠發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的睡眠障礙性疾病，可伴有猝倒、睡眠相關(guān)性幻覺、睡眠癱瘓，也可伴有快速眼球運動睡眠行為障礙(rapid-eye-movement sleep behavior disorder,RBD)、周期性肢體運動障礙等夜間睡眠障礙。猝倒發(fā)作癥狀復(fù)雜多樣，容易被忽視和誤診。分享1例以發(fā)作性雙眼瞼無力、頭頸顫搐為特點的發(fā)作性睡病，同時伴快速動眼睡眠期行為障(RBD)病例。結(jié)合文獻總結(jié)猝倒發(fā)作癥狀學(xué)特點，分析猝倒發(fā)作時視頻-腦電圖-肌電圖變化意義，并探討發(fā)作性睡病合并RBD可能的機制。

1 臨床資料

患者，男，50歲，因“陣發(fā)性雙眼瞼無力、頭頸顫搐半年，加重1 d”于2021年6月17日就診，于2020年12月開始出現(xiàn)發(fā)作性雙眼瞼無力，及(或)頭頸部顫搐，不能言語，嚴(yán)重時可伴有雙下肢無力(無跌倒)，持續(xù)約數(shù)秒鐘至半分鐘不等，無肢體抽搐、無呼吸困難、無黑曚、心悸等癥狀，可自行緩解，患者能回憶發(fā)作過程，數(shù)次/w～1次/m，上述癥狀多于情緒激動時發(fā)生。患者就診前1 d，因家中事故導(dǎo)致情緒較為激動，雙眼瞼無力、頸部顫搐癥狀1 d中發(fā)作≥5次，且發(fā)作時間逐漸延長，發(fā)作間期逐漸縮短。進一步追問病史，于2019年12月開始出現(xiàn)日間困倦，表現(xiàn)為工作或者休息時難以克制思睡，小睡后精力得以恢復(fù)。既往頭部MRI、頭部CTA及頸部血管彩超、腦電圖檢查均未見異常。未明確診斷及治療。既往體健，偶吸煙、飲酒，否認(rèn)腦外傷、腦炎病史，無肝炎、結(jié)核等傳染病史；無藥物、毒物過敏史；家族中，父親日間嗜睡?；颊咦园l(fā)病以來，“睡眠”增加，飲食尚可，體質(zhì)量未見明顯增減。查體：生命體征平穩(wěn)，心肺腹查體未見明顯陽性體征。神志清楚，理解力、自知力、計算力、定向力良好，言語流暢，右利手，其余神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。嗜睡評分17分，提示日間存在危險性瞌睡；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)得分4分，其中睡眠障礙2分，日間功能障礙2分；17項汗密爾頓抑郁量表評分3分(≥20分為抑郁狀態(tài)，正常人在2～2.5分)；廣泛性焦慮障礙量表評分0分。夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysomnography，PSG)結(jié)果提示：(1)患者睡眠潛伏期0.8 min，REM潛伏期133 min，N1、N2期睡眠占比76.1%，N3期、REM期睡眠占比23.9%，覺醒次數(shù)33次，睡眠連續(xù)性差，睡眠呈片段性，睡眠效率77.0%(見圖1)；(2)睡眠周期性肢體運動12次，視頻監(jiān)測到幾次大喊及踢腿的事件均集中在一次的REM期，提示存在REM睡眠期行為障礙。經(jīng)充足睡眠(≥6 h)后，次日多次小睡潛伏期試驗(Multiple Sleep Latency Test，MSLT)平均入睡潛伏期5.8 min，可見兩次起始快速眼球運動睡眠(SOREMP)(見圖2)。視頻監(jiān)測過程中進行了誘導(dǎo)實驗，詢問患者家庭中不愉快的相關(guān)事宜，交流中患者突然中止交談，首先出現(xiàn)雙眼瞼無力，表情疲乏，頭頸顫搐，隨后雙上肢無力下垂，雙下肢支撐于椅凳上左右搖晃，持續(xù)約半分鐘，發(fā)作即將結(jié)束時出現(xiàn)緩慢抬頭、睜眼等動作(見圖3)，此時患者能應(yīng)答，但言語不清晰，數(shù)分鐘后患者精力充沛，言語清晰，能復(fù)述發(fā)作期間所聽到的內(nèi)容及描述發(fā)作時眼瞼、頸部及四肢乏力，無法言語，余無不適，且訴此次發(fā)作時間最長，猝倒發(fā)作時同期視頻-腦電圖-肌電圖監(jiān)測到雙側(cè)枕區(qū)α節(jié)律(提示為清醒期)，下頦肌電持續(xù)肌電增高且存在短暫、爆發(fā)性波，雙下肢肌電持續(xù)失遲緩現(xiàn)象(見圖4)。臨床診斷：發(fā)作性睡?、裥涂赡苄源螅焖賱友鬯咂谛袨檎系K(RBD)。治療：哌甲酯18 mg，每日晨起口服以改善日間嗜睡；文拉法辛緩釋膠囊75 mg，每日晨起口服以抗猝倒發(fā)作；褪黑素10 mg，睡前服用以改善RBD。1 m后隨訪，癥狀略有改善。

圖1 整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果

注：5次小睡潛伏期試驗中，第1、3次起始快速眼球運動睡眠(SOREMP)，兩次REM潛伏期分別為2.0 min、1.5 min>圖2 多次小睡潛伏期試驗結(jié)果

注：多次小睡潛伏期試驗后誘導(dǎo)，猝倒發(fā)作約30 s的時間段內(nèi)連續(xù)拍攝視頻片段圖3 猝倒發(fā)作時連續(xù)拍攝視頻片段圖

注：猝倒發(fā)作時腦電圖-肌電圖，枕區(qū)可見7～9 Hz的α波，下頦肌電持續(xù)肌電增高(藍(lán)色實線框)，下頦肌電短暫、爆發(fā)性波(紅色橢圓框)，雙下肢肌電微增高(黃色實線框)；Triggering phase：誘發(fā)期;resisting phase：對抗期;tonic phase：無張力期;recovering phase：恢復(fù)期圖4 猝倒發(fā)作時腦電圖-肌電圖監(jiān)測結(jié)果

2 討 論

發(fā)作性睡病是一種原因不明的慢性睡眠障礙疾病。其發(fā)病機制目前尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境因素及免疫反應(yīng)共同作用有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)可能與H1N1病毒感染、疫苗接種及鏈球菌感染等直接或間接激活機體免疫損傷Hypocretin能神經(jīng)元相關(guān)[1～4]。白天難以遏制的睡眠、猝倒、睡眠癱瘓以及睡眠相關(guān)性幻覺是發(fā)作性睡病臨床表現(xiàn)的4個主要癥狀。其中，猝倒為發(fā)作性睡病的特異性癥狀，常在大笑、憤怒、吃驚等強烈情緒下誘發(fā)，表現(xiàn)為清醒時肌張力突然減弱或消失，主要累及抗重力肌，呼吸肌不累及。根據(jù)累及肌肉的不同，表現(xiàn)形式可多種多樣，如突然言語不清、低頭或點頭、雙眼瞼無力、面部肌肉顫動、雙臂無力或屈膝、甚至全身軟癱，上述表現(xiàn)形式可單一出現(xiàn)或多種形式組合出現(xiàn)，持續(xù)時間幾秒至幾分鐘不等[5]，發(fā)作時意識不喪失，能回憶發(fā)作過程。本例患者以雙眼瞼無力，頭頸顫搐為主訴，也是該病例猝倒發(fā)作的主要表現(xiàn)，在誘發(fā)實驗中觀察到猝倒發(fā)作的動態(tài)演變?nèi)^程。而對這一動態(tài)過程的研究，2000年Rubboli[6]等對1例發(fā)作性睡病患者11個猝倒片段進行視頻-腦電圖-肌電圖監(jiān)測及分析，發(fā)現(xiàn)猝倒發(fā)作都發(fā)生在聽或者講笑話時，首先出現(xiàn)的癥狀均為閉眼，隨后依次出現(xiàn)面部(咬肌、口輪匝肌)-頸部(斜方肌)-四肢(三角肌、拇短伸肌、股四頭肌、脛前肌)軀干肌肉失張力表現(xiàn)，“猝倒”肌電圖示明顯肌電抑制，根據(jù)行為學(xué)及腦電圖-肌電圖改變，將猝倒發(fā)作分為誘發(fā)期、跌倒期和無張力期。隨后有研究[7]對大量猝倒發(fā)作的視頻行為學(xué)和肌電圖特征進行分析，發(fā)現(xiàn)猝倒發(fā)作過程中，“跌倒期”可見到患者出現(xiàn)明顯的軀體晃動，監(jiān)測到短暫性增高的肌電活動，認(rèn)為是患者自主對抗姿勢不穩(wěn)的過程。國內(nèi)學(xué)者[8]通過對6例發(fā)作性睡病患者14個完全猝倒發(fā)作片段視頻腦電圖-肌電圖監(jiān)測結(jié)果，更詳細(xì)總結(jié)和分析猝倒過程中行為學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)變化，將猝倒發(fā)作進行改良分期，分為誘發(fā)期(triggering phase,CA1)、對抗期(resisting phase,CA2)、無張力期(atonic phase,CA3)、恢復(fù)期(recovering phase,CA4)期。誘發(fā)期(CA1期)：患者有強烈情緒波動或通過某些誘因，如情感刺激、肢體活動、特定內(nèi)容交談，本例患者描述家庭中不愉快的相關(guān)事宜，可以誘發(fā)猝倒發(fā)作。自開始誘發(fā)猝倒至肌張力障礙出現(xiàn)前這一時間段稱為誘發(fā)期，肌電圖背景活動較安靜清醒期活躍。對抗期 (CA2期)：逐漸出現(xiàn)雙眼凝視、雙瞼無力、言語模糊、頭頸部緩慢下垂，嚴(yán)重時四肢及軀干無力、姿勢難以維持稱為對抗期，這一時期常出現(xiàn)局部或全身肌肉顫抖，肌電圖可見肌電抑制背景下陣發(fā)性、爆發(fā)性、短暫性肌電圖波幅升高，如本例患者出現(xiàn)頭頸顫搐及雙下肢支撐于椅凳上左右搖晃(右下肢著)等表現(xiàn)；圖3中CA2期可見：下頦電極記錄到短暫、爆發(fā)性肌電波，雙下肢電極記錄到持續(xù)失遲緩現(xiàn)象，右下肢肌電失遲緩現(xiàn)象更明顯。無張力期(CA3期)：患者全身癱軟、雙瞼下垂、言語不能、無法移動，可持續(xù)數(shù)秒或數(shù)分鐘，這一過程患者意識清醒，能夠聽見周圍聲音，但無法言語、睜眼或移動；肌電圖示顯著肌電抑制，可見短暫性、爆發(fā)性快速眼動；本例患者此期無任何動作，同期記錄到下頜肌電呈肌電抑制(見圖4中CA3期)；恢復(fù)期(CA4期)：患者逐漸睜眼、抬頭、言語、活動四肢，數(shù)秒后自主運動也逐漸恢復(fù)，肌電圖波幅逐漸升高至猝倒前狀態(tài)。改良猝倒發(fā)作分期側(cè)重強調(diào)患者進入對抗失張力的狀態(tài)，如果對抗不成功，則進入無張力期，全身肌張力消失，表現(xiàn)為完全性猝倒(complete cataplexy)，如果對抗失張力成功，猝倒進展結(jié)束而表現(xiàn)為部分肌肉猝倒發(fā)作[8]。

猝倒發(fā)作所表現(xiàn)的發(fā)作性、重復(fù)性、短暫性、刻版性等特征，應(yīng)與其他發(fā)作性疾病鑒別，以上特征也是癲癇的共性特征，尤其應(yīng)與癲癇失張力發(fā)作相鑒別。癲癇失張力發(fā)作主因神經(jīng)元高度同步化異常放電所致，表現(xiàn)為局部肌肉張力突然降低可表現(xiàn)為點頭、張口，四肢或軀干失張力則導(dǎo)致持物掉落或跌倒，發(fā)作時意識多為朦朧狀態(tài)，同期腦電圖提示多棘-慢波或低電位活動改變，發(fā)作前無明顯誘因，發(fā)作后立即清醒，抗癲癇藥物治療有效。但發(fā)作性睡病患者除猝倒發(fā)作表現(xiàn)外，同時存在白天難以遏制的困倦，這種感覺類似于嚴(yán)重睡眠剝奪后對睡眠的極度需求，也可表現(xiàn)為白天間斷的疲勞感，可反復(fù)在學(xué)習(xí)、工作、駕車、交談、進餐等相同場景下出現(xiàn)睡眠發(fā)作，持續(xù)時間在10～30 min左右，醒后精力恢復(fù)。有些患者還可能伴隨睡眠癱瘓及睡眠相關(guān)性幻覺，因此臨床表現(xiàn)、伴隨癥狀及視頻腦電圖可以作為猝倒發(fā)作和失張力發(fā)作的鑒別要點[9]。

發(fā)作性睡病患者除了存在典型四聯(lián)癥外，還可伴發(fā)其他睡眠障礙，例如睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)、周期性肢體運動以及快速眼球運動睡眠行為障礙(RBD)，本例患者整晚PSG監(jiān)測到幾次大喊及踢腿的事件均集中在一次REM期提示該患者為發(fā)作性睡病伴RBD。由于RBD不是每晚發(fā)生，或偶爾出現(xiàn)，或1次～數(shù)次/w，因此發(fā)作性睡病伴RBD的患病率報道為40%～60%不等[10～12]。RBD高發(fā)年齡在50歲左右，多見于神經(jīng)系統(tǒng)退行性變?nèi)缗两鹕?、癡呆、多系統(tǒng)萎縮等[13～15]，也可繼發(fā)于腦干病變、α突觸核蛋白病等，臨床表現(xiàn)為REM期肌張力遲緩缺失、暴力性質(zhì)的異常運動、夢境扮演等[13,16]。但是并沒有研究證據(jù)表明在發(fā)作性睡病患者中出現(xiàn)RDB的后續(xù)會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)變性病。有研究表明發(fā)作性睡病患者合并RBD比原發(fā)性RBD患者發(fā)病年齡更早，與原發(fā)性RBD和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的RBD相似的是防御或攻擊行為多出現(xiàn)在后半夜，不同的是發(fā)作性睡病伴RBD患者的防御或攻擊行為較少，運動障礙形式較輕，所以發(fā)作性睡病合并RBD與原發(fā)性RBD、神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的RBD可能存在不同的發(fā)病機制[17,18]。發(fā)作性睡病伴RBD的臨床表現(xiàn)與REM睡眠調(diào)控異常具有相關(guān)性，提示激發(fā)和調(diào)節(jié)REM睡眠的神經(jīng)功能異?？赡茉诎l(fā)作性睡病伴RBD的發(fā)病機制中起重要作用。研究[19]提示腦橋背蓋部是調(diào)控REM睡眠和肌張力的關(guān)鍵部位，其中橋腦藍(lán)斑下核的膽堿能神經(jīng)元激活后睡眠進入REM期，并且通過延髓的巨細(xì)胞核抑制脊髓的前角運動神經(jīng)元超極化，使四肢肌力、肌張力均喪失，而橋腦藍(lán)斑核的單胺神經(jīng)元則調(diào)控REM期關(guān)閉，同時聯(lián)合腦橋抑制區(qū)使REM期肌張力遲緩，故腦橋藍(lán)斑核-腦橋抑制區(qū)的功能障礙或神經(jīng)遞質(zhì)異常是RBD發(fā)生的可能原因。下丘腦后部的Hcrt神經(jīng)元具有調(diào)控“REM睡眠-關(guān)”神經(jīng)元的作用，同時有下行纖維投射到腦橋抑制區(qū)[20]，既往研究提示[15,21]發(fā)作性睡?、裥突颊呦虑鹉X后部Hcrt神經(jīng)元的減少，導(dǎo)致Hypocretin下降，降低了腦橋抑制區(qū)及藍(lán)斑核的激發(fā)作用，而出現(xiàn)肌張力失遲緩現(xiàn)象[22]，由此可以解釋發(fā)作性睡病患者會出現(xiàn)清醒時肌張力降低(猝倒)和REM睡眠時肌張力遲緩消失。

發(fā)作性睡病是少見睡眠障礙疾病，且猝倒發(fā)作形式復(fù)雜多樣，尤其是非典型猝倒或局部小肌肉群猝倒發(fā)作不易被患者及旁觀者發(fā)現(xiàn)，也有被醫(yī)生誤診為癲癇發(fā)作、暈厥或短暫性腦缺血發(fā)作等，使得本病從發(fā)病到確診一般需要較長時間。因此在臨床工作中，接診醫(yī)師應(yīng)加強對頭面、頸部等小肌肉群猝倒發(fā)作的認(rèn)識，以提高發(fā)作性睡病診斷，同時也應(yīng)警惕發(fā)作性睡病合并其他睡眠障礙，因此不能忽視患者睡眠中出現(xiàn)的異常表現(xiàn)，可以借助長時程視頻腦電圖-肌電圖、PSG、MSLT綜合進行診斷與鑒別診斷。