穿支動(dòng)脈粥樣硬化病溶栓后早期使用低劑量替羅非班的療效及安全性研究

田 浩， 張昊婕， 左 靖， 萬 躍

穿支動(dòng)脈粥樣硬化病(branch atheromatous disease，BAD)是1989年由Caplan首次提出的一種特殊類型的腦梗死[1]。亞洲國家人群中比較常見，發(fā)病率占所有腦梗死的9.74%[2]。與其他的腦梗死類型相比，BAD極易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)，臨床預(yù)后差[3]。目前指南推薦對(duì)于急性腦梗死只要在溶栓時(shí)間窗，首先考慮靜脈溶栓，但Deguchi等對(duì)BAD急性期患者給予重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rtpa)靜脈溶栓發(fā)現(xiàn)，有一半的患者在24 h內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癥狀加重[4]。BAD溶栓后發(fā)生END的機(jī)制尚不清楚。目前缺乏明確有效的藥物能減少BAD靜脈溶栓后END的發(fā)生。張猛教授發(fā)現(xiàn)，替羅非班有可能改善BAD患者癥狀波動(dòng)和預(yù)后[5]。BAD溶栓后，是否可以早期使用替羅非班目前仍有爭議。因此，我們采用傾向性評(píng)分匹配分析(propensity score matching,PSM)方法，回顧性分析我院BAD患者靜脈溶栓后早期使用低劑量鹽酸替羅非班的療效和安全性。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 收集2017年3月-2021年7月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的BAD患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病4.5 h以內(nèi)；(2)接受阿替普酶靜脈溶栓；(3)入院接受DWI、MRA檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病超過4.5 h；(2)不接受阿替普酶靜脈溶栓；(3)資料不全。根據(jù)溶栓后是否繼續(xù)立即泵入替羅非班分為：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組(見圖1)。穿支動(dòng)脈粥樣硬化病定義如下[6～10]：(1)豆紋動(dòng)脈供血區(qū)梗死灶在軸位頭部MRI影像上≥3個(gè)層面，腦橋旁正中動(dòng)脈供血區(qū)的梗死灶在軸位頭部MRI影像接近腦橋腹側(cè)，病灶位于一側(cè)，靠近中線且不超過中線；(2)責(zé)任大血管狹窄不超過50%；(3)無明確心源性栓子來源(見圖2)。收集研究對(duì)象的年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素、入院時(shí)血壓、空腹血糖、起病到用藥時(shí)間、基線NHISS評(píng)分、第1天及第7天或出院時(shí)NHISS評(píng)分、病灶供血區(qū)。

圖1 研究對(duì)象納入及排除流程圖

注：豆紋動(dòng)脈供血區(qū)的BAD影像：A：梗死灶分布；B：右側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄<50%。腦橋旁正中動(dòng)脈供血區(qū)的BAD影像：C：梗死灶分布；D：基底動(dòng)脈狹窄<50%圖2 穿支動(dòng)脈粥樣硬化病影像學(xué)表現(xiàn)

1.2 治療方案 所有入組的患者均接受阿替普酶靜脈溶栓(0.9 mg/kg)。實(shí)驗(yàn)組溶栓后給予控制血壓、血糖，常規(guī)給予改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、穩(wěn)定斑塊等治療，溶栓后立即復(fù)查頭部CT，排除出血后立即靜脈泵入鹽酸替羅非班，以0.1 μg/kg/min速率持續(xù)泵入48 h。停用替羅非班4 h前橋接抗血小板聚集治療，并給予西洛他唑每日200 mg聯(lián)合拜阿司匹林每日100 mg，聯(lián)用1 w后改為單用拜阿司匹林。對(duì)照組：靜脈溶栓24 g后排除出血后，給予西洛他唑每日200 mg聯(lián)合拜阿司匹林每日100 mg，聯(lián)用1 w后改為單用拜阿司匹林[11]。

1.3 轉(zhuǎn)歸和安全性評(píng)價(jià) 采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)于治療前、治療后第1天、治療第7天或出院時(shí)評(píng)定患者神經(jīng)功能缺損程度。采用改良Rankin評(píng)分量表mRS于3個(gè)月后評(píng)估患者遠(yuǎn)期預(yù)后。早期神經(jīng)功能惡化(END)定義為NIHSS評(píng)分較入院時(shí)增加≥4分或NHISS評(píng)分表里一個(gè)項(xiàng)目≥2分[6,8]，于入院后24 h統(tǒng)計(jì)第1天END發(fā)生率。臨床癥狀持續(xù)改善定義為較入院時(shí)NHISS評(píng)分持續(xù)降低≥2分，并且期間未發(fā)生神經(jīng)功能惡化。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為發(fā)生腦出血、死亡及身體其他部位的出血，如口腔粘膜、消化道、尿道出血、皮膚紫癜等。

2 結(jié) 果

研究期間原本納入BAD患者238例,排除107例,最終納入131例，其中實(shí)驗(yàn)組60例和對(duì)照組71例。通過PSM成功匹配51對(duì) (見圖1)。在傾向性評(píng)分匹配之前，兩組基線NHISS評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)，PSM后兩組患者的基線臨床資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

入院后24 h內(nèi)神經(jīng)功能惡化發(fā)生率(END)實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[實(shí)驗(yàn)組：8例(15.7%)，對(duì)照組：22例(43.1%)，P=0.004]。臨床癥狀持續(xù)改善比例實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[實(shí)驗(yàn)組：41例(80.4%)，對(duì)照組：12例(23.5%)，P<0.001]。

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，治療前NHISS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見表1)，治療后第1天實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.004)，治療后第7天，兩組仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.013)。兩組90 d mRS評(píng)分，實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[實(shí)驗(yàn)組：1(0,5)，對(duì)照組：2(0,6)，P=0.008](見表2)。其中預(yù)后最好的患者(MRS 0～1分)，實(shí)驗(yàn)組有68%，對(duì)照組只有35%。留有嚴(yán)重殘疾的患者比例 (mRS≥4分)，實(shí)驗(yàn)組有7%，明顯低于對(duì)照組23%(見圖3)。

注：mRS(改良Rankin評(píng)分量表)從0～6分，分?jǐn)?shù)越高，殘疾程度越重圖3 PSM匹配后兩組3個(gè)月mRS評(píng)分分布圖

兩組均無腦出血及死亡病例，其他部位的出血，如口腔黏膜滲血、皮膚黏膜紫癜、尿道出血、消化道出血的發(fā)生率，兩組一致(見表2)。

表2 傾向性評(píng)分匹配后兩組臨床轉(zhuǎn)歸比較

3 討 論

穿支動(dòng)脈粥樣硬化病的發(fā)病機(jī)制，包括主干動(dòng)脈粥樣硬化斑塊堵塞穿支動(dòng)脈入口、主干動(dòng)脈斑塊延伸穿支動(dòng)脈結(jié)合部以及穿支動(dòng)脈入口處形成斑塊[1]。常見的穿支動(dòng)脈有豆紋動(dòng)脈(lenticulostriate arteries，LSA)、腦橋旁正中動(dòng)脈(paramedian pontine arteries，PPA)、脈絡(luò)膜前動(dòng)脈、丘腦膝狀體動(dòng)脈、Heubner’s動(dòng)脈及丘腦穿通動(dòng)脈等。目前對(duì)發(fā)生在LSA和PPA的BAD研究較多,采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于影像學(xué)檢查。本研究納入BAD患者的標(biāo)準(zhǔn)與2021年《穿支動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化病中國專家共識(shí)》是一致的[10]。BAD發(fā)生END機(jī)率高達(dá)39.4%，BAD發(fā)生END的確切機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與局部血栓形成、局部血腦屏障破壞、水腫、炎癥和興奮性氨基酸毒性有關(guān)[9,12]。由于在以往的病因分類中，國際上對(duì)將BAD歸類為卒中的哪一種亞型沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，所以對(duì)BAD的治療研究有限。NINDS研究結(jié)果推薦急性腦梗死患者在溶栓時(shí)間窗內(nèi)應(yīng)積極進(jìn)行rtPA靜脈溶栓[13]，然而，BAD患者使用rt-pa溶栓，其中40%的患者在治療1 d后會(huì)出現(xiàn)癥狀加重，但是經(jīng)過治療后患者最終預(yù)后良好[4]。本研究結(jié)果顯示單純使用rt-pa溶栓組，24 h內(nèi)發(fā)生END的患者高達(dá)43.1%，而63%患者最終預(yù)后較好(mRS≤2分)，這與以往研究結(jié)果一致[4,13]。

替羅非班是一種高選擇性、快速作用的非肽糖蛋白IIb/IIIa血小板受體拮抗劑，半衰期短[9]。SaTIS研究(Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke)已經(jīng)證實(shí)對(duì)于輕中度急性缺血性卒中早期使用替羅非班是安全的[14]。吉訓(xùn)明教授團(tuán)隊(duì)對(duì)急性腦梗死靜脈溶栓后發(fā)生END的患者，給予替羅非班，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量替羅非班不僅沒有增加癥狀性顱內(nèi)出血死亡的風(fēng)險(xiǎn)，還可能與患者3個(gè)月后的神經(jīng)功能改善有關(guān)[15]。張猛教授團(tuán)隊(duì)對(duì)急性腦梗死患者溶栓后橋接替洛非班，同樣證實(shí)替羅非班不僅安全，并能減少END的發(fā)生，有利于患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)[16]。Liu將急性缺血性腦卒中患者rt-pa靜脈溶栓后隨機(jī)分為4組，結(jié)果表明替羅非班聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中療效確切，安全性高，尤以阿替普酶溶栓后2 h和2～12 h給藥最佳[9]。本研究給予替羅非班的維持劑量與上述研究類似，不同之處在于前30 min未給予負(fù)荷劑量，而是直接給予劑量較小的維持劑量，因?yàn)閺埫徒淌诘娜虢M患者靜脈溶栓前均采用多模式CT檢查，有利于篩查出出血高危患者，而本研究以普通CT、DWI、MRA為主，且在發(fā)生END之前就開始預(yù)防性應(yīng)用替羅非班，故劑量較其他研究偏保守。

本研究仍存在局限性。首先這是一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究，兩組之間的基線數(shù)據(jù)中的一些變量是不平衡的，PSM只能對(duì)部分混雜因素進(jìn)行調(diào)整，但不能消除所有隱性偏差的影響。其次，BAD靜脈溶栓后發(fā)生END幾率如此之高的機(jī)制尚不清楚，我們猜測可能與溶栓時(shí)控制血壓嚴(yán)格有關(guān)，為了減少溶栓后出血的發(fā)生，指南要求溶栓時(shí)血壓必須控制180/100 mmHg以下。我們猜測降壓使局部腦血流量(CBF)減少，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，局部微血栓形成，導(dǎo)致END發(fā)生。早期使用小劑量替洛非班，可以減少局部微血栓形成。當(dāng)然，確切機(jī)制尚需進(jìn)一步證實(shí)。

總而言之，我們的結(jié)果初步表明BAD靜脈溶栓后早期使用低劑量替羅非班不僅安全，而且可以減少END的發(fā)生，有利于改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。然而，本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，還需進(jìn)一步開展多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。