《中國藥典》2020年版外源性有害物質(zhì)標準現(xiàn)狀及制定思路

申明睿

國家藥典委員會

翟為民

國家藥典委員會

何軼

國家藥典委員會

石上梅

國家藥典委員會

楊昭鵬

國家藥典委員會

蘭奮*

國家藥典委員會

中藥大多源于自然環(huán)境下生長的植物、動物或礦物，其被有害物質(zhì)污染且有害殘留的概率較高。近年來中藥的種植量不斷增加，不當?shù)募庸し绞健⑷藶榈姆欠ㄌ砑拥纫部赡苁雇鈦碛泻ξ镔|(zhì)成倍增加，威脅中藥臨床使用的安全及有效[1-7]。中藥質(zhì)量是中醫(yī)臨床用藥安全有效的重要保證，提高中藥質(zhì)量控制水平，對保障人民健康、促進中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展、推動中醫(yī)藥事業(yè)繁榮壯大具有重要意義。2016年12月25日由第十二屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第二十五次會議通過的《中醫(yī)藥法》，提出要制定中藥材種植養(yǎng)殖、采集、貯存和初加工的技術(shù)規(guī)范、標準，加強對中藥材生產(chǎn)流通全過程的質(zhì)量監(jiān)督管理，保障中藥材質(zhì)量安全[8]。2019年10月20日《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》發(fā)布，提出要嚴格農(nóng)藥、化肥、植物生長調(diào)節(jié)劑等使用管理，分區(qū)域、分品種完善中藥材農(nóng)藥殘留、重金屬限量標準[9]。上述法規(guī)及中央指導精神的出臺，對加強中藥材質(zhì)量控制、修訂完善相關(guān)標準提出了頂層規(guī)劃。

《中國藥典》自2000年版起制定了部分品種的外源性有害物質(zhì)如重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留的限量標準。在標準制定初期，以重點大品種、高風險品種的研究為主要方向，逐漸發(fā)展至現(xiàn)在針對某一類有害物質(zhì)制定一致性限量標準；控制模式也由建立針對個別品種的個別風險指標的標準，到逐步體現(xiàn)有害殘留物限量制定主要依賴于風險評估結(jié)果，進而建立一類物質(zhì)的整體質(zhì)量標準[10]。

《中國藥典》2020年版編制大綱[11]提出“有效控制外源性污染物對中藥安全性造成的影響，全面制定中藥材、飲片重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留的限量標準；全面制定易霉變中藥材、飲片真菌毒素限量標準”，并將其作為中藥部分工作的重中之重。本文擬從重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素、二氧化硫殘留量4 個質(zhì)量控制方向，介紹《中國藥典》2020年版相關(guān)標準現(xiàn)狀、標準制定思路以及未來標準制定方向等內(nèi)容。

一、重金屬及有害元素標準

重金屬及有害元素主要是指鉛（Pb）、 鎘（Cd）、 砷(As）、汞（Hg）、銅（Cu）等，由于我國工業(yè)化進程的推進，環(huán)境（土壤、河流、海洋、空氣等）中有害重金屬污染普遍存在。中藥來源于自然界物質(zhì)，其中植物藥占絕大部分，在種植等環(huán)節(jié)不可避免地受到環(huán)境因素的影響，再加上植物自身特性（如富集元素）[12-15]、不規(guī)范種植（如濫用化肥、農(nóng)藥；在受污染土地、礦區(qū)種植）、飲片不當炮制、摻假增重等因素，導致中藥材及飲片中存在不同程度的重金屬及有害元素殘留，而對這幾種重金屬元素的毒性研究也多有報道[16]。

《中國藥典》2020年版四部通則“2321 鉛、鎘、砷、汞、銅測定法”收載了較為完善的鉛、鎘、砷、汞、銅5 種重金屬及有害元素測定方法，包括原子吸收分光光度法和電感耦合等離子體質(zhì)譜法?！吨袊幍洹?020年版四部通則“0821 重金屬檢查法”中所指的重金屬是指在規(guī)定實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)[17]。上述2種不同的檢查方法也形成了《中國藥典》2020年版各論及通則項下兩類不同的重金屬及有害元素標準，具體見表1 和表2[18]。

表1 《中國藥典》2020年版收載的重金屬及有害元素標準（采用通則2321）

表2 《中國藥典》2020年版收載的重金屬及有害元素標準（采用通則0821）

《中國藥典》2015年版及之前各版藥典是選擇與中藥材物質(zhì)基礎(chǔ)相近的國內(nèi)外植物藥和食品的相關(guān)限量規(guī)定作為制訂的主要參考依據(jù)，參照世界衛(wèi)生組織（WHO）、聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）等國際組織的標準，結(jié)合重金屬超標的風險因素分析，依照實測數(shù)據(jù)進行規(guī)定。為更好地完善中藥材及飲片的質(zhì)量控制，綜合考慮中藥用藥人群及日攝入量等方面影響因素，科學嚴謹?shù)刂朴喼兴幉?、飲片中重金屬及有害元素的限量標準，國家藥典委員會依托國務(wù)院“藥品醫(yī)療器械審評審批制度綜合改革”項目支持，以加強中藥材安全性控制為工作重點，開展了基于風險控制理念指導下的中藥材、飲片中重金屬及有害元素的專項研究。

研究課題分為5 個子課題，其中1 個子課題對多個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的醫(yī)院開展了中藥飲片的臨床常用量和療程調(diào)研、重金屬及有害元素轉(zhuǎn)移率研究等，另外4 個子課題對根及根莖類、花葉全草類、動物類等160 種中藥材及飲片進行了樣品收集、重金屬及有害元素分析檢測，累計收集了10 557 批樣品數(shù)據(jù)，并組織科研人員、食品安全評估方面有關(guān)專家，對中藥材、飲片中的重金屬及有害元素進行了安全性風險評估。根據(jù)研究獲得的中藥每日攝入量、服用頻率、中藥服用年限等參數(shù)以及中藥炮制及提取過程中轉(zhuǎn)移率的影響等，建立了適用于中藥服用特點的重金屬及有害元素最大限量理論值計算公式[10,19-22]，為科學建立標準提供有力的支撐。根據(jù)大樣本測定結(jié)果，結(jié)合該最大限量理論值計算公式，并充分進行安全性風險評估后，制定了鉛、鎘、砷、汞、銅5 種重金屬及有害元素的限量標準。

在2019年8月公示了鉛、鎘、砷、汞、銅5 種重金屬及有害元素標準擬收入《中國藥典》2020年版四部通則“0212 藥材和飲片檢定通則”后，國家藥典委員會收到了來自生產(chǎn)企業(yè)和科研機構(gòu)的反饋意見40 余件。反饋意見中多數(shù)指出重金屬及有害元素非人為添加，環(huán)境因素影響較大，應從源頭進行監(jiān)管及控制；不同的中藥材品種存在重金屬元素含量的差異；該項標準檢測成本非常高，希望分階段、分品種實施；建議開發(fā)配套政策、建立統(tǒng)一檢測平臺等。藥典委員會各專業(yè)委員會十分重視各界的反饋意見，鑒于重金屬及有害元素多來源于天然污染，決定將該標準收入“9302 中藥有害殘留物限量制定指導原則”，作為指導性要求，待今后條件成熟時再全面實施。此外，在《中國藥典》2015年版一部已有標準的基礎(chǔ)上，新增對白芷、當歸、葛根、黃精、人參、三七、梔子、桃仁、酸棗仁、山茱萸10 個使用量大、藥食兩用的品種進行重金屬及有害元素控制。

二、農(nóng)藥殘留標準

使用農(nóng)藥防治中藥材發(fā)生病蟲草害在現(xiàn)代中藥的栽培種植中起到了重要的作用，而使用農(nóng)藥不意味著濫用農(nóng)藥，在我國執(zhí)行農(nóng)藥注冊登記制度的框架下[23]，中藥材的種植者需按照《農(nóng)藥管理條例》[24]的要求規(guī)范使用農(nóng)藥?！吨袊幍洹肥蛰d的農(nóng)藥殘留標準始于2000年版一部，2000年版至2015年版的標準中主要是針對中藥種植中使用較多的有機氯類農(nóng)藥品種及其他個別經(jīng)檢測殘留較嚴重的農(nóng)藥指標進行規(guī)定。檢測方法也由檢測少量農(nóng)藥指標的氣相色譜測定法發(fā)展至現(xiàn)在可以同時檢測多種不同種類農(nóng)藥的氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法和液相色譜- 串聯(lián)質(zhì)譜法。

《農(nóng)藥管理條例》第三十四條中“農(nóng)藥使用者不得使用禁用的農(nóng)藥”“劇毒、高毒農(nóng)藥不得用于防治衛(wèi)生害蟲，不得用于蔬菜、瓜果、茶葉、菌類、中草藥材的生產(chǎn)”的相關(guān)規(guī)定對中藥農(nóng)藥使用提出了最基本的要求[24]。農(nóng)業(yè)管理部門自2002年起不斷出臺禁用農(nóng)藥名單，不斷曝光的中藥材禁用農(nóng)藥檢出事件也讓出臺相關(guān)標準迫在眉睫[2,25-28]。

為科學嚴謹?shù)刂朴喼兴幉募帮嬈棉r(nóng)藥的限量標準，國家藥典委員會依托國務(wù)院“藥品醫(yī)療器械審評審批制度綜合改革”項目支持，開展了具有針對性的專項研究。10 家研究單位承擔了10 種藥食同源中藥材中農(nóng)藥殘留檢測方法和限量標準的研究子課題，項目選擇的10 種常用植物類中藥材，涵蓋了根莖、果實、花葉、果皮等不同藥用部位，通過連續(xù)3年收集產(chǎn)地及流通渠道的2771 批次樣品。同時針對中藥中農(nóng)藥殘留物含量低、基質(zhì)復雜、干擾成份復雜的問題，通過交叉復核建立了專屬性強、可操作性強、結(jié)果準確的“藥材及飲片（植物類）中禁用農(nóng)藥多殘留測定法”。在充分數(shù)據(jù)支撐和交叉論證的基礎(chǔ)上，形成了最終的藥材及飲片（植物類）禁用農(nóng)藥限量標準[29]。《中國藥典》2020年版建立的33 種禁用農(nóng)藥殘留標準，通過嚴謹?shù)南蘖繕藴剩粗圃搭^種植階段濫用農(nóng)藥亂象，嚴把中藥材安全關(guān)。《中國藥典》2020年版收載的農(nóng)藥殘留標準詳見表3，藥材及飲片（植物類）禁用農(nóng)藥（詳見表4）不得檢出（不得過定量限）。

表3 《中國藥典》2020年版收載的農(nóng)藥殘留標準

表4 33 種禁用農(nóng)藥

如何引導藥農(nóng)依規(guī)、合理、規(guī)范使用農(nóng)藥，如何在中藥材種植養(yǎng)殖源頭管好農(nóng)藥的使用，是監(jiān)管面臨的大問題，僅僅依靠標準是難以解決的。藥品監(jiān)管部門和農(nóng)業(yè)管理部門都十分清楚上述問題，且早在2002年農(nóng)業(yè)管理部門出臺禁用農(nóng)藥的公告時已然明確：各地要做好宣傳教育工作，引導農(nóng)藥生產(chǎn)者、經(jīng)營者和使用者生產(chǎn)、推廣和使用安全、高效、經(jīng)濟的農(nóng)藥，促進農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)調(diào)整步伐，促進無公害農(nóng)產(chǎn)品生產(chǎn)發(fā)展[30]?！吨袊幍洹?020年版于2020年12月30日已正式執(zhí)行，通過建立標準，倒逼中藥材生產(chǎn)企業(yè)、中藥材種植者規(guī)范農(nóng)藥使用，今后的監(jiān)管之路任重道遠。

三、真菌毒素標準

真菌毒素一般是指黃曲霉毒素 B1、B2、G1、G2、 赭曲霉毒素 A、嘔吐毒素、玉米赤霉烯酮、展青霉素、伏馬毒素 B1、B2及T-2 毒素等[17]。黃曲霉毒素為目前已知的毒性最強的化合物之一，于1993年被國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）確認為I 類致癌物質(zhì)，世界衛(wèi)生組織及各國家（地區(qū)）在食品、農(nóng)產(chǎn)品中均嚴格控制黃曲霉毒素等真菌毒素的殘留量。

貯藏環(huán)境及養(yǎng)護不到位可能導致中藥材及飲片受到微生物污染，一些含油脂、蛋白或多糖較高的中藥材及飲片在高溫高濕條件下易被各種真菌毒素污染[4-5,31-32]。在真菌毒素中，由于黃曲霉毒素的毒性強，目前國際上不建議設(shè)定黃曲霉毒素的安全耐受量和無毒作用劑量，也無最大限量理論值計算公式，標準中設(shè)定的限量越低越好。真菌毒素限量標準的制定，應根據(jù)具體品種和具體污染狀況，參考國外藥典和其他國家（地區(qū)）、國際組織相關(guān)限量標準等規(guī)定，并盡可能地將其限量控制在最低范圍內(nèi)，以降低安全風險[17]?！吨袊幍洹吠ǔＴ谝徊科贩N各論項下要求規(guī)定黃曲霉毒素B1及黃曲霉毒素B1、黃曲霉毒素B2、黃曲霉毒素G1、黃曲霉毒素G2總和的限量標準。

《中國藥典》2020年版在前幾版藥典標準的基礎(chǔ)上，對易發(fā)霉變質(zhì)的蜂房、土鱉蟲等5 個中藥材品種，增加黃曲霉毒素的限量要求；薏苡仁增加玉米赤霉烯酮的限量要求，這是《中國藥典》針對非黃曲霉毒素的第一個限量標準。《中國藥典》2020年版四部通則收載的“2351 真菌毒素測定法”針對黃曲霉毒素、赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮、嘔吐毒素和展青霉素分別制定了檢測方法，同時還收載了多種真菌毒素測定法?！吨袊幍洹?020年版收載的真菌毒素標準詳見表5。

表5 《中國藥典》2020年版收載的真菌毒素標準

四、二氧化硫殘留量標準

中藥材硫黃熏蒸的歷史悠久[6]。近年來部分新聞媒體陸續(xù)曝光了一些地方濫用硫黃熏蒸中藥材等現(xiàn)象[7,31]，引起公眾對中藥材質(zhì)量擔憂。原國家食品藥品監(jiān)督管理局在 2004年發(fā)文指出[6]，硫黃熏蒸的中藥材為劣質(zhì)中藥材，明確規(guī)定禁止使用硫黃熏蒸中藥材， 并且在2011年、2013年發(fā)出通知[33-34]，要進一步做好中藥材質(zhì)量監(jiān)管，嚴禁濫用硫黃熏蒸等方法，以保證中藥材質(zhì)量。2017年2月14日，國務(wù)院印發(fā)《“十三五”國家食品安全規(guī)劃》[35]中也明確重點整治、嚴厲打擊使用工業(yè)硫黃熏蒸食物的行為。

《中國藥典》自1963年版至2000年版，一直將硫黃熏蒸中藥材作為傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)工藝收載。在國家禁止硫黃熏蒸中藥材后，《中國藥典》2005年版中刪去了山藥、葛根等中藥材的硫黃熏蒸工藝，并在《中國藥典》2005年版增補本中將二氧化硫殘留量測定法收入附錄。為進一步落實國家發(fā)布的上述要求及精神，在原國家食品藥品監(jiān)督管理局的組織領(lǐng)導下，《中國藥典》2010年版第二增補本參照世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織、國際食品法典委員會（CAC）以及我國食品添加劑使用標準等相關(guān)規(guī)定，根據(jù)相關(guān)研究單位的2000 余批樣品檢測數(shù)據(jù)，起草制訂了二氧化硫殘留限量標準[36]。經(jīng)過這些年的發(fā)展，《中國藥典》2020年版已系統(tǒng)建立了中藥材及飲片的二氧化硫限量標準，詳見表6?！吨袊幍洹?020年版四部通則“2331 二氧化硫殘留量測定法”收載了包括酸堿滴定法、氣相色譜法和離子色譜法等不同的測定方法。

表6 《中國藥典》2020年版收載的二氧化硫殘留量標準

在近些年的跟蹤研究中發(fā)現(xiàn)，部分地區(qū)的飲片生產(chǎn)企業(yè)為了使中藥材及飲片符合《中國藥典》標準，采用具有氧化性的化工產(chǎn)品對過度硫黃熏蒸的山藥進行脫硫[1]。這也提示我們需要進一步加強產(chǎn)地加工、生產(chǎn)等領(lǐng)域監(jiān)管，多部門聯(lián)合打擊使用硫黃非法加工中藥的問題。

五、總結(jié)及展望

新修訂《藥品管理法》明確規(guī)定，藥品應當符合國家藥品標準。《中國藥典》作為國家藥品標準的重要組成部分，是藥品生產(chǎn)、流通、使用和監(jiān)管所必須遵循的法定技術(shù)要求?！吨袊幍洹凡粌H反映出一個國家臨床用藥、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展以及藥品質(zhì)量控制水平，也是一個國家藥品監(jiān)管水平和能力的體現(xiàn)?！吨袊幍洹?020年版編制期間，國家藥典委員會始終牢記“ 四個最嚴”要求，堅持以人民為中心的發(fā)展理念，切實保障制定和修訂的藥品標準科學、嚴謹、管用和有效，而全面制定中藥外源性有害物質(zhì)標準就是這一理念的生動體現(xiàn)。

《中國藥典》2020年版在四部通則中分別增加了對中藥安全性檢查的總體質(zhì)量要求（限度）、檢測方法和技術(shù)指導原則，在一部品種的標準中也制定了相關(guān)標準，改變了以往單純設(shè)置品種檢測項目和指標的做法，通過“組合拳”的方式，從點、線、面多個層次構(gòu)建中藥安全性控制體系，提升了保障中藥安全的能力。

標準研究者及制定者均需要深刻領(lǐng)會，風險評估結(jié)果是有害殘留物限量制定的重要依據(jù)。風險評估是在有害殘留物的毒理學、流行病學和其他相關(guān)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，通過對污染物暴露情況和可能的膳食攝入量等信息進行綜合分析評價，針對風險性質(zhì)確定有害殘留物人體暴露危害的一種方法。在《中國藥典》2020年版重金屬及有害元素一致性限量指導值的制定中就充分參考了風險評估的結(jié)果，這也使得該指導值具有科學性、合理性。將來在制定其他外源性有害物質(zhì)標準時也會時刻將這一理念作為綱領(lǐng)，并不斷科學地完善風險評估模式，使其更加符合中藥的特點。