氯沙坦與卡托普利治療高血壓腎病的臨床效果比較

林秀娟 陳金灶 鄭麗如

1.福建省莆田市第一醫(yī)院胸心外科，福建莆田 351100；2.福建省莆田市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，福建莆田 351100

氯沙坦是一種新型的抗高血壓藥物。臨床研究已經(jīng)證實(shí)它具有降壓作用顯著、腎功能影響小、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[1]。它不僅能有效治療輕中度高血壓，還對(duì)心腎等重要臟器具有一定的保護(hù)作用[2]。氯沙坦腎臟保護(hù)的臨床研究資料顯示，氯沙坦可用于治療各種腎臟疾病，對(duì)不同階段的腎功能不全都有很好的保護(hù)作用，其降壓療效與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等類似[3]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，氯沙坦能顯著降低早期糖尿病腎病患者的平均收縮壓、24 h尿白蛋白的排泄率及血、尿β2微球蛋白?？芍壬程乖谟行Ы档驮缙谔悄虿∧I病患者高血壓的同時(shí)，具有減少蛋白尿，保護(hù)腎功能的作用[4]。盡管氯沙坦應(yīng)用于治療腎性高血壓的報(bào)道較多，然而，氯沙坦治療高血壓腎病尚未見諸報(bào)道，與卡托普利治療高血壓腎病患者的比較研究報(bào)道較少。本研究前瞻性地對(duì)氯沙坦治療高血壓腎病患者的初步效果加以總結(jié)，與卡托普利治療高血壓腎病患者的效果進(jìn)行比較，分析其降壓效果和對(duì)腎功能的影響，并比較兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，為臨床治療高血壓腎病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月至2021年6月莆田市第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“本院”）心血管內(nèi)科收治的60 例高血壓腎病患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)抽簽法，將患者分為氯沙坦組和卡托普利組，各30 例。氯沙坦組中，男18 例，女12 例；年齡45～74 歲，平均（58.40±11.20）歲；病程11 個(gè)月～15年，平均（8.90±2.20）年；高血壓腎病分期：二期25 例，三期5 例?？ㄍ衅绽M中，男18 例，女12 例；年齡47～75 歲，平均（59.60±10.60）歲；病程2～18年，平均（10.10±4.00）年；高血壓腎病分期：二期24 例，三期6 例。所有患者均符合WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。腎臟損害程度的分期根據(jù)美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)頒布的標(biāo)準(zhǔn)[6]。兩組患者的年齡、病程、分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡45～75 歲，男女不限；②腎功能有異常；③有持續(xù)性或間歇性蛋白尿；④高血壓病史均5～10年或以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①單純性收縮期高血壓；②高血壓合并有新近的腦血壓意外、心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛、有臨床意義的心律失常；③伴有肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴(yán)重的凝血功能紊亂、惡病質(zhì)者；④已知對(duì)氯沙坦和普利藥物過敏及不能合作者；⑤有其他不適合作為受試者的情形。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者及其家屬均同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均接受降壓、擴(kuò)血管、抗炎、抗凝、改善微循環(huán)等綜合性治療。在此基礎(chǔ)上，治療組口服氯沙坦（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：0000017363）50 mg，1 次/d；對(duì)照組口服卡托普利（國(guó)藥集團(tuán)汕頭金石制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：200805）12.5 mg，3 次/d。兩組患者治療時(shí)間均為12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前后的收縮壓、舒張壓、血肌酐、估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）及治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率。

①治療前和治療后的收縮壓和舒張壓。本研究中血壓的觀察指標(biāo)包括：治療前和治療后的收縮壓和舒張壓、治療前和治療后的收縮壓的下降幅度、治療前和治療后的舒張壓的下降幅度。使用無創(chuàng)水銀血壓計(jì)用聽診法測(cè)量患者血壓（包括收縮壓和舒張壓）。測(cè)量血壓時(shí)，患者取平臥位休息10 min 后，統(tǒng)一測(cè)量左上肢血壓，30 min 內(nèi)完成6 次對(duì)比測(cè)試，確保準(zhǔn)確測(cè)量與讀取收縮壓和舒張壓數(shù)值，取平均值，即為測(cè)量結(jié)果。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓為平均偏差-1.37 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），標(biāo)準(zhǔn)偏差6.20 mmHg；舒張壓為平均偏差0.26 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)偏差6.72 mmHg[7]。②治療前和治療后的血肌酐。晨起取患者上肢靜脈空腹血5 ml，統(tǒng)一送檢驗(yàn)科檢驗(yàn)，采用全自動(dòng)生化分析儀（日本東京東芝公司，型號(hào)：TBA-2000Fr）以酶法測(cè)定血肌酐，血肌酐的濃度測(cè)定用于慢性腎功能不全的分期。第一期（腎功能不全代償期）：eGFR 50～80 ml/min，血肌酐133～177 μmol/L；第二期（腎功能不全失代償期）：eGFR 20～＜50 ml/min，血肌酐178～442 μmol/L；第三期（腎功能衰竭期）：eGFR 10～＜20 ml/min，血肌酐443～707 μmol/L；第四期（尿毒癥期）：eGFR＜10 ml/min，血肌酐＞707 μmol/L。尿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血肌酐＞707 μmol/L，eGFR＜10 ml/min[8]。③治療前和治療后的eGFR。eGFR 根據(jù)我國(guó)eGFR 協(xié)作組頒布的簡(jiǎn)易公式計(jì)算而得：eGFR=175×肌酐（mg/dl）-1.234×年齡-0.179×性別（男性=1.000，女性=0.790）[9]。④治療前后eGFR的差值（the difference of eGFR between after and before treatments，△eGFR）。⑤兩組患者治療期間的不良反應(yīng)（包括干咳、頭暈、頭痛、乏力、下肢浮腫）總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后收縮壓的比較

治療前，兩組患者的收縮壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的收縮壓均低于本組治療前，且氯沙坦組低于卡托普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后收縮壓的比較（mmHg，±s）

表1 兩組患者治療前后收縮壓的比較（mmHg，±s）

注 1 mmHg=0.133 kPa

組別例數(shù)治療前治療后t 值P 值氯沙坦組卡托普利組t 值P 值30 30 154.58±28.65 155.48±30.08 0.445＞0.05 119.18±19.20 133.05±27.00 11.587＜0.05 14.867 16.449＜0.01＜0.01

2.2 兩組患者治療前后舒張壓的比較

治療前，兩組患者的舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的舒張壓均低于本組治療前，且氯沙坦組低于卡托普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后舒張壓的比較（mmHg，±s）

表2 兩組患者治療前后舒張壓的比較（mmHg，±s）

注 1 mmHg=0.133 kPa

組別例數(shù)治療前治療后t 值P 值氯沙坦組卡托普利組t 值P 值30 30 98.25±16.58 93.15±13.80 0.064＞0.05 76.73±18.83 86.48±23.40 12.344＜0.05 12.474 15.820＜0.01＜0.01

2.3 兩組患者治療前后eGFR 的比較

治療前，兩組患者的eGFR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的eGFR 均高于本組治療前，且氯沙坦組高于卡托普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后eGFR 的比較[ml/（min·1.73 m2），±s]

表3 兩組患者治療前后eGFR 的比較[ml/（min·1.73 m2），±s]

注 eGFR：估算的腎小球?yàn)V過率

組別例數(shù)治療前治療后t 值P 值氯沙坦組卡托普利組t 值P 值30 30 56.02±10.20 55.51±9.82 0.042＞0.05 114.22±25.43 102.00±21.56 8.472＜0.05 14.056 14.021＜0.01＜0.01

2.4 兩組患者△eGFR 的比較

治療后，氯沙坦組的△eGFR（58.14±8.22）高于卡托普利組的△eGFR（42.91±4.04），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.857，P＜0.01）。

2.5 兩組患者治療期間藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

治療期間，氯沙坦組的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于卡托普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.365，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

以卡托普利為代表的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)合并心衰、心肌梗死、腎功能不全等重癥患者的高血壓病均有顯著的療效。1988年，Parra 等[10]應(yīng)用卡托普利治療急性腎小球腎炎導(dǎo)致的低腎素型高血壓取得良好的效果。結(jié)果顯示，患者口服25～50 mg 卡托普利，每6～8 小時(shí)一次，血壓可在1～2 h 內(nèi)得到有效控制，而且血漿腎素活性增加、血漿醛固酮減少、尿前列腺素E2和激肽釋放酶升高。卡托普利治療期間肌酐清除率增加，而治療后減少，表明卡托普利對(duì)腎小球?yàn)V過率有可逆作用，可能改善腎內(nèi)血管收縮。吳茂金等[11]總結(jié)了卡托普利治療高血壓、預(yù)防早期腎功能損害的作用機(jī)制：卡托普利用藥早期可抑制血漿腎素-血管緊張素系統(tǒng)，減少血管緊張素Ⅱ生成，減輕血管收縮，降低外周阻力。長(zhǎng)期用藥并與組織血管緊張素轉(zhuǎn)換酶結(jié)合，血壓平穩(wěn)下降，減輕腎小球內(nèi)高壓狀態(tài)，從而減輕對(duì)腎臟損害。另外，卡托普利還促進(jìn)前列腺素合成釋放，抑制緩激肽水解，使血管擴(kuò)張，可松弛因高血壓引起的腎血管收縮，更有利于保護(hù)腎臟免受高血壓損害。

氯沙坦是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，其降壓效果已然得到肯定，是對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑不能耐受的高血壓患者的首選替代藥物[12]。實(shí)驗(yàn)研究表明，氯沙坦治療4 周后，高血壓大鼠體重、腎重、腎小球纖維化程度和血清生化指標(biāo)均有所緩解。同時(shí)，氯沙坦的治療也顯著降低了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的表達(dá)，增加了脯氨酰羧基肽酶（prolylcarboxypeptidase，PRCP）、血漿激肽釋放酶和組織激肽釋放酶的表達(dá)。氯沙坦對(duì)2K1C 高血壓大鼠腎臟的保護(hù)作用是激活PRCP-激肽釋放酶的軸并降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的表達(dá)[13]。糖尿病大鼠模型給予氯沙坦20 mg/kg 灌胃共12 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯沙坦治療后大鼠血C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α 含量下降，腎組織的表達(dá)Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）、核因子κB（nuclear factor kap pa-B，NF-κB）亦減弱，治療前后比較存在差異。由此可知，氯沙坦對(duì)腎病保護(hù)作用機(jī)制可能通過下調(diào)NF-κB、TLR4 的表達(dá),降低血漿C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α 含量，抑制炎癥反應(yīng)而減少糖尿病腎病損傷[14]。

卡托普利及氯沙坦兩種藥物的作用機(jī)制略有不同，卡托普利阻斷血管緊張素Ⅱ的生成，而氯沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合。呂麗萍[15]觀察到，卡托普利及氯沙坦均有通過調(diào)節(jié)腎小球內(nèi)壓、改善腎臟灌注和濾過作用而發(fā)揮保護(hù)腎功能和降低尿蛋白的功效。季洪贊等[16]報(bào)道，氯沙坦治療老年原發(fā)性高血壓與福辛普利及卡托普利同樣有效，但氯沙坦對(duì)老年原發(fā)性高血壓患者的尿白蛋白排泄量與內(nèi)生肌酐清除率的效果明顯優(yōu)于福辛普利及卡托普利。許永堅(jiān)[17]研究發(fā)現(xiàn)，卡托普利和氯沙坦均能有效降低體循環(huán)阻力，增加腎小球?yàn)V過率。氯沙坦尤其能夠發(fā)揮更顯著的腎臟內(nèi)調(diào)節(jié)作用。二者相比較，氯沙坦副作用少，患者耐受性好，安全性可靠。因此，其更適用于高血壓腎病患者。

然而，氯沙坦對(duì)高血壓腎病的研究報(bào)告少見。本研究為闡明氯沙坦對(duì)高血壓腎病的治療效果，采用卡托普利作為對(duì)照。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的收縮壓、舒張壓、eGFR 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的收縮壓均低于本組治療前，且氯沙坦組低于卡托普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的舒張壓均低于本組治療前，且氯沙坦組低于卡托普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的eGFR 均高于本組治療前，且氯沙坦組高于卡托普利組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，氯沙坦組的△eGFR 顯著高于卡托普利組的△eGFR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。本研究表明，氯沙坦及卡托普利兩種藥物對(duì)高血壓腎病患者均有良好的治療效果，既能降壓維持血壓平穩(wěn)，又能保護(hù)腎功能?？ㄍ衅绽奥壬程箤?duì)于高血壓腎病在治療效果上的些許差異，可能預(yù)示著，對(duì)于高血壓腎病患者而言，氯沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ受體的親和力較強(qiáng)，卡托普利阻斷血管緊張素Ⅱ生成的作用略弱。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致[16]。

本研究結(jié)果還顯示，氯沙坦組的不良反應(yīng)總發(fā)生率（13.33%）低于卡托普利組的不良反應(yīng)總發(fā)生率（36.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037）。另外，在不良反應(yīng)中，兩組患者均發(fā)生了干咳、頭暈和頭痛。卡托普利組還有兩例出現(xiàn)乏力和下肢浮腫。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[18]，卡托普利的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)（包括干咳和間質(zhì)性肺炎等）發(fā)生率為38.00%。另有文獻(xiàn)報(bào)道[19]，氯沙坦治療高血壓的不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%。本研究的患者在使用氯沙坦和卡托普利的治療過程中，不良反應(yīng)發(fā)生率均低于文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)，這可能是因?yàn)楸狙芯康挠^察期較短所致。

綜上所述，氯沙坦及卡托普利對(duì)高血壓腎病患者均可發(fā)揮良好的降壓和防止腎功能損害的效果，從而阻止腎病的進(jìn)展。氯沙坦治療高血壓腎病的效果優(yōu)于卡托普利，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性也優(yōu)于卡托普利。