環(huán)磷酰胺聯(lián)合來氟米特對狼瘡性腎炎患者24h尿蛋白及血清β2微球蛋白水平的影響

關毅標 羅福漳 李艷華

廣東省佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院腎臟風濕免疫科，廣東佛山 528200

系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬于自身免疫性疾病，當患者存在自身免疫疾病時，可針對自身組織產(chǎn)生抗體，免疫攻擊集中發(fā)生于腎臟則稱為狼瘡性腎炎[1]?；疾『笠缘鞍啄?、血尿、水腫及高血壓等為主要癥狀表現(xiàn)，伴或不伴腎功能損傷，若未及時采取有效治療，將發(fā)展為尿毒癥，危及生命健康安全。通常情況，臨床主要給予免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物進行治療，降低對腎功能損傷，其中環(huán)磷酰胺較為常見，但是治療后將出現(xiàn)嚴重胃腸道反應、泌尿道反應等，增加對患者傷害[2]。近幾年，相關研究發(fā)現(xiàn)，在環(huán)磷酰胺治療基礎上，給予來氟米特的臨床治療效果顯著，可有效改善患者的尿液及血液相關指標，不良反應發(fā)生率較低[3]。因此，本研究選取佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院收治的68 例狼瘡性腎炎患者患者作為研究對象，探討環(huán)磷酰胺聯(lián)合來氟米特對狼瘡性腎炎患者24h尿蛋白及血清β2微球蛋白水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2020年8月佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院收治的68 例狼瘡性腎炎患者作為研究對象，采用隨機信封分組法將其分為單一組（n=34）和聯(lián)合組（n=34）。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核及同意，所有參與研究者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

性別（例）男女組別年齡（歲）病程（年）聯(lián)合組（n=34）單一組（n=34）χ2/t 值P 值47 30 27 2.875 0.090 42.84±5.10 43.10±5.18 0.209 0.835 7.20±2.47 7.14±2.13 0.107 0.915

納入標準：①患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿、高血壓及浮腫等癥狀表現(xiàn)，經(jīng)實驗室及腎臟功能等檢查，符合《狼瘡性腎炎診治循證指南（2016）》[4]中狼瘡性腎炎診斷標準；②患者均符合藥物適應證；③患者意識清醒，可與他人順暢溝通。排除標準：①合并嚴重感染者；②哺乳期或妊娠期婦女；③研究開展前3 個月接受其他藥物治療者；④依從性較差的患者。

1.2 方法

入院后，兩組患者均接受口服厄貝沙坦（商品名：安來；浙江華海藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：75 mg×7片×6 板；劑型：片劑；包裝單位：盒；國藥準字H20030016；生產(chǎn)批號180629）、醋酸潑尼松片（商品名：信誼；上海上藥信誼藥廠有限公司；規(guī)格：5 mg×100 片；劑型：片劑；包裝單位：瓶；國藥準字H31020675；生產(chǎn)批號：180512）等常規(guī)治療。

單一組患者給予靜脈用藥注射用環(huán)磷酰胺（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司；規(guī)格：0.2 g×10 瓶；劑型：注射劑；包裝單位：盒；國藥準字H3202085；生產(chǎn)批號：180103），單藥靜脈注射按體表面積每次500～1000 mg/m2，加入生理鹽水20～30 ml 靜脈注射，每周1 次，連用2 次，休息1～2 周重復，連續(xù)治療6 個月。

聯(lián)合組患者在單一組治療基礎上，給予來氟米特[商品名：妥抒；福建匯天生物藥業(yè)有限公司；規(guī)格：10 mg×30 片；劑型：片劑（薄膜衣片）；包裝單位：盒；國藥準字H20050175；生產(chǎn)批號：171116]，每天20～40 mg，每天溫水送入1 次，根據(jù)病情狀況適當增減劑量，連續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

分析兩組患者治療前后的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平、肝腎功能各項指標；比較兩組患者的治療總有效率以及不良反應總發(fā)生率。

①比較兩組患者治療前后的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平。治療當天及治療后1 d，清晨空腹狀態(tài)下抽取兩組患者5 ml 靜脈外周血，以離心半徑15 cm，轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心10 min，分離血清，使用免疫比濁法檢測血清β2微球蛋白水平。同時收集治療前后兩組患者的24 h 尿液，檢測24h尿蛋白定量水平。②比較兩組患者治療前后的肝腎功能各項指標情況，包括：血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶。③比較兩組患者的臨床治療總有效率，評判標準：顯效——血尿、蛋白尿等癥狀表現(xiàn)完全消失，蛋白尿檢測提示陰性，24h尿蛋白含量＜0.2 g；有效——血尿、蛋白尿等癥狀表現(xiàn)改善顯著，24h尿蛋白含量＜1 g，腎功能提升；無效——臨床典型癥狀表現(xiàn)未發(fā)生明顯變化，甚至有加劇趨勢，24 h尿蛋白含量水平未發(fā)生明顯變化或下降幅度較小。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。④比較兩組患者的不良反應總發(fā)生率，包括：皮疹、惡心嘔吐、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平的比較

治療前，兩組患者的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平均低于單一組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平的比較（±s）

組別24h尿蛋白定量（g/d）血清β2微球蛋白（mg/L）聯(lián)合組（n=34）治療前治療后t 值P 值單一組（n=34）治療前治療后t 值P 值5.41±1.48 0.84±0.25 6.365＜0.001 3.38±1.01 1.32±0.50 5.298＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值5.48±1.50 1.68±0.24 5.789＜0.001 0.194 0.847 5.985＜0.001 3.31±1.03 1.96±0.63 5.001＜0.001 0.283 0.778 4.640＜0.001

2.2 兩組患者治療前后肝腎功能各項指標水平的比較

治療前，兩組患者的血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組的血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平低于單一組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后肝腎功能各項指標水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后肝腎功能各項指標水平的比較（±s）

組別血清尿素氮（mmol/L）血清肌酐（μmol/L）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U/L）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U/L）聯(lián)合組（n=34）治療前治療后t 值P 值單一組（n=34）治療前治療后t 值P 值15.68±3.54 6.00±2.10 5.326＜0.001 178.65±51.20 93.72±35.10 11.235＜0.001 42.74±8.71 24.20±6.47 7.598＜0.001 50.21±6.27 35.21±5.75 7.891＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值15.75±3.68 7.58±2.20 5.058＜0.001 0.080 0.937 2.068 0.043 172.48±50.84 125.69±43.02 9.584＜0.001 0.499 0.620 3.097 0.003 43.24±8.18 32.54±6.84 7.001＜0.001 0.244 0.808 5.165＜0.001 50.68±6.64 41.68±5.22 7.230＜0.001 0.300 0.765 4.858＜0.001

2.3 兩組患者治療總有效率的比較

治療后，聯(lián)合組患者的治療總有效率高于單一組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.4 兩組患者不良反應總發(fā)生率的比較

治療后，聯(lián)合組患者的不良反應總發(fā)生率低于單一組，差異有統(tǒng)計學意義（表5）。

表5 兩組患者不良反應總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

狼瘡性腎炎是指系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并雙腎不同病理損傷的疾病，伴有明顯腎損害，隨著病情發(fā)展將并發(fā)尿毒癥，導致死亡。臨床研究指出，狼瘡性腎炎與T 細胞功能紊亂、循環(huán)免疫復合物沉積腎臟等有密切聯(lián)系，但是其發(fā)病機制沒有統(tǒng)一標準[5-7]。目前，臨床在狼瘡性腎炎治療中以保護腎臟功能為主，盡量減少腎組織纖維化，控制病情發(fā)展。

厄貝沙坦、醋酸潑尼松片等是狼瘡性腎炎常使用藥物，口服用藥后可有效修復腎臟功能，對調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)，阻礙白細胞趨化，改善體內(nèi)T 細胞亞群效果顯著，但是口服用藥，將產(chǎn)生諸多不良反應，如消化道出血等，給患者帶來不良就醫(yī)感受，故不能長期服用，避免帶來強烈不適[8]。李永濤[9]研究發(fā)現(xiàn)，在糖皮質(zhì)激素治療基礎上，給予環(huán)磷酰胺治療產(chǎn)生臨床效果更佳，患者的腎功能指標均下降，且產(chǎn)生不良反應相對較少，是一種安全性較高的治療手段。環(huán)磷酰胺屬于免疫抑制劑，靜脈注射后可抑制細胞DNA 合成，干擾細胞增殖和抑制抗體形成，從而達到緩解癥狀表現(xiàn)目的，但是該藥物具有強大毒副作用，易出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、食欲減退及惡心嘔吐等[10-12]。相關研究指出，來氟米特是一種免疫抑制劑，口服用藥可有效抑制免疫細胞異常增殖，使得免疫細胞減少，控制免疫反應[13-15]。且該藥物與環(huán)磷酰胺作用機制不同，其主要是通過抑制合成嘧啶方式，抑制淋巴細胞增殖，從而發(fā)揮免疫抑制作用。該藥物還可抑制絡氨酸激酶活性，干擾細胞內(nèi)信號傳遞，抑制淋巴細胞活性。史今[16]對來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療產(chǎn)生效果進行研究，結(jié)果顯示，來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生臨床療效更高，臨床各項指標改善效果更好，不良反應發(fā)生率較低，證明來氟米特在狼瘡性腎炎中療效確切。

近幾年，大量相關臨床研究指出，將環(huán)磷酰胺與來氟米特聯(lián)合治療產(chǎn)生的效果更好，癥狀改善更顯著[17-21]。項紅秀[22]研究來氟米特與環(huán)磷酰胺治療重癥頑固性狼瘡腎炎患者的臨床效果，結(jié)果顯示，給予重癥頑固性狼瘡腎炎患者在靜脈注射環(huán)磷酰胺基礎上口服來氟米特取得較好效果，提示將兩種藥物聯(lián)合用于狼瘡性腎炎治療中能充分發(fā)揮兩種藥物協(xié)同作用，對阻斷淋巴細胞增殖、降低抗體形成效果顯著。同時還能有效調(diào)節(jié)體內(nèi)血清抗EBV 殼抗原抗體、C-反應蛋白水平，臨床療效更高，且治療后不良反應發(fā)生率較低，安全性較高。荊萌萌[23]研究中證明對狼瘡性腎炎患者進行聯(lián)合藥物治療相較于單一藥物治療的效果更佳，且產(chǎn)生不良反應相對較少，患者用藥依從性相對較高，對疾病療效提升具有明顯促進作用。

本研究選取68 例狼瘡性腎炎患者進行研究，結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的24h尿蛋白定量及血清β2微球蛋白水平均低于單一組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組的血清尿素氮、血清肌酐、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平低于單一組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。聯(lián)合組患者的治療總有效率高于單一組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。聯(lián)合組患者的不良反應總發(fā)生率低于單一組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示狼瘡性腎炎患者采取環(huán)磷酰胺與來氟米特聯(lián)合治療，可有效改善24h尿蛋白、血清β2微球蛋白水平，同時還能改善患者的肝腎功能各項指標，治療效果更佳。分析本研究不足，發(fā)現(xiàn)仍存在1 例治療無效情況，后續(xù)應重點分析治療無效原因，積極更換治療方案或采取相應護理措施，提升療效，避免病情遷延，增加治療和預后難度。

綜上所述，對狼瘡性腎炎患者采取環(huán)磷酰胺與來氟米特聯(lián)合治療，可有效改善患者的24h尿蛋白及血清β2微球蛋白水平，同時還能改善肝腎功能各項指標，有助于臨床治療總有效率提升，且產(chǎn)生不良反應較少，安全性較高，建議臨床推廣和應用。