ALT<2倍ULN慢性乙型肝炎肝纖維化患者的肝穿刺病理及臨床特征
2022-05-12 06:20:10郭峰竇婧王曉波馬燕樂永紅王曉忠
肝臟 2022年4期
郭峰 竇婧 王曉波 馬燕 樂永紅 王曉忠
乙型肝炎病毒(HBV)感染在世界范圍內(nèi)造成了巨大的經(jīng)濟負擔，也是導致肝纖維化的重要原因之一[1]。肝纖維化有可能發(fā)展為肝硬化，如果不加以干預，可能發(fā)展成為肝癌和肝衰竭[2]。目前對于肝纖維化的早期診斷的“金標準”仍是病理學診斷。近年來，隨著無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)的興起，對于肝纖維化的診斷增加了不少新的方法[3-5]。本研究旨在對ALT小于2倍ULN的慢性乙型肝炎(CHB)肝纖維化患者肝臟穿刺的病理及臨床特征進行觀察描述，同時對無創(chuàng)肝纖維化診斷方法(FibroTouch、FIB-4、APRI)對進展期肝纖維化(≥S2)的診斷價值做進一步評價。
資料與方法
一、研究對象
選取2015年1月至2019年12月就診于新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院并行肝臟組織學穿刺檢查的CHB患者108例，診斷均符合《中國慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]。
二、納入和排除標準
納入標準：①18歲≤年齡≤70歲；②HBsAg陽性超過6個月，HBeAg陰性或陽性；③HBV-DNA陰性或陽性；④一個月內(nèi)進行過肝臟穿刺活組織檢查。排除標準：①合并其他病毒性肝炎或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者；②藥物性肝損傷者；③非酒精和酒精性脂肪肝患者；④膽汁淤積性肝病、遺傳代謝性肝病者；⑤靜脈用藥者；⑥原發(fā)性肝癌或肝功能衰竭者；⑦右肝有占位性腫瘤、囊腫者；⑧影像學或病理已提示肝硬化者；⑨失代償期肝硬化患者。
三、研究方法
收集患者的一般資料，并進行血常規(guī)、肝功、凝血功能、FibroTouch檢測并記錄肝臟硬度值(liver stiffness measurement，LSM)，計算FIB-4和APRI指數(shù)。應用受試者工作特征(ROC)曲線分析三種肝纖維化無創(chuàng)診斷曲線下面積(AUC)，確定截斷(cut-off)值、敏感度(SE)和特異度(SP)、陽性預測率(PPV)、陰性預測率(NPV)；對其應用價值進行客觀評估與比較。
四、肝穿刺活組織檢查
采用快速肝穿刺術(shù)，患者及家屬均簽署肝組織學穿刺知情同意書。術(shù)前檢查血常規(guī)、凝血功能、血型及基本生命體征。肝組織置入10%甲醛溶液中固定，石蠟包埋切片，行常規(guī)HE染色，由新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院病理科進行病理組織學診斷。肝組織病理學纖維化程度(S)診斷標準：S1，匯管區(qū)纖維擴大，局部竇周及小葉內(nèi)纖維化；S2，匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成、小葉結(jié)構(gòu)保留；S3，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化；S4，早期肝硬化或肯定的肝硬化。
五、檢測儀器與方法
HBV-DNA的檢測采用聚合酶鏈反應(PCR)-熒光探針法，儀器采用瑞士羅氏Light Cycler TM實時熒光定量PCR儀；HBV血清學標志物檢測采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒購自上?？迫A生物工程股份有限公司；肝功能采用全自動生化分析儀及其配套試劑檢測。整個操作過程均嚴格按照試劑盒說明書與儀器的操作手冊實施。
六、肝纖維化無創(chuàng)診斷指標
FIB-4計算公式：FIB-4=[年齡(歲)×AST(U/L)]/[PLT計數(shù)(×109/L)×ALT的平方根]；APRI指數(shù)計算公式：APRI計算公式為[(AST/ULN)×100/PLT(×109/L)]。
七、FibroTouch檢查
在肝穿刺檢查前、后1個月內(nèi)，應用肝臟瞬時彈性成像掃描儀(FibroTouch-B型，中國無錫海斯凱爾醫(yī)學技術(shù)有限公司)對患者進行LSM測量并記錄，具體方法參照FibroTouch用戶操作手冊。
八、統(tǒng)計學分析
結(jié) 果
一、一般資料
本研究共入組108例慢性乙型肝炎肝穿患者，男性58例，女性50例；肝纖維化分級：S0 4例，S1 55例，S2 31例，S3 15例，S4 7例。S0、S1、S2、S3、S4之間，在性別、年齡、WBC、Hb、PLT、ALT、AST、Alb、AKP、PT、PTA、FIB、HBV DNA方面無統(tǒng)計學意義；在AST/ALT、AST/PLT、γ-GT、FibroTouch、FIB-4、APRI方面有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。
二、CHB患者肝穿其中三、ALT<2ULN慢性乙型肝炎患者肝穿病理和臨床特征
ALT<1ULN與1ULN≤ALT<2ULN兩組患者在年齡、性別、WBC、Hb、PLT、Alb、γ-GT、PT、PTA、FIB、HBV DNA、HBsAg定量、肝纖維化程度、FIB-4方面差異無統(tǒng)計學意義；兩組在AST、AST/PLT、FibroTouch、APRI方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ALT<1ULN慢性乙型肝炎患者中
表1 ALT<2ULN慢性乙型肝炎肝纖維化患者的基線特征
表2 慢性乙型肝炎肝穿患者
表3 ALT<2ULN慢性乙型肝炎患者肝穿病理和臨床特征
四、三種無創(chuàng)肝纖維化診斷方法對CHB進展性肝纖維化(≥S2)的診斷價值
運用受試者工作特征曲線下面積(AUC)比較FibroTouch、FIB-4、APRI指數(shù)三種無創(chuàng)肝纖維化診斷方法對CHB進展性肝纖維化(≥S2)的診斷價值。結(jié)果顯示：FibroTouch的AUC為0.73(0.63～0.82)，截斷值10.55，敏感度57%，特異度86%，陽性預測值79%，陰性預測值69%；FIB-4的AUC為0.71(0.62～0.81)，截斷值1.08，敏感度66%，特異度69%，陽性預測值66%，陰性預測值69%；APRI的AUC為0.66(0.56～0.77)，截斷值0.51，敏感度47%，特異度85%，陽性預測值74%，陰性預測值64%。提示FibroTouch對CHB進展性肝纖維化(≥S2)的診斷價值高于FIB-4、APRI指數(shù)。見表4、圖1。
圖1 FibroTouch、FIB-4、APRI對ALT<2ULN的CHB肝纖維化(≥S2)診斷價值的ROC曲線
討 論
本研究結(jié)果顯示，經(jīng)肝臟組織學檢查不同纖維化程度的患者在AST /ALT、AST/PLT、GGT、FibroTouch、FIB-4、APRI方面的差異有統(tǒng)計學意義。另外在對顯著(≥S2)與非顯著肝硬化(2018年美國肝臟病學會慢性乙型肝炎指南建議年齡40歲以上ALT正常，HBV DNA>1×106IU/mL并且肝臟活檢提示明顯炎癥或纖維化的，應進行抗病毒治療[15]。2017年歐洲肝病學會更新的指南中也提出無肝硬化的患者, 當血清HBV DNA水平>2 000 IU/mL、ALT正常或大于ULN及肝臟活組織檢查顯示至少存在中度壞死性炎癥和 (或) 中度肝纖維化，應考慮抗病毒治療[16]。我國2019年的慢性乙型肝炎防治指南中對清 HBV DNA 陽性、ALT正常患者，列出了5條情況，符合5條中之一需抗病毒治療，其中就包括肝臟組織學明顯炎癥和纖維化的患者[6]。本研究中ALT<1 ULN和1 ULN≤ALT<2 ULN患者存在明顯肝纖維化的(≥S2)均占各組的40%以上。由此可見肝臟活檢在抗病毒治療指征中的重要性。當然，國內(nèi)外指南中也提出如無法進行肝臟活檢，也可進行無創(chuàng)性肝纖維化方法進行評估，但仍無法作為肝臟疾病程度評判的“金標準”。
表4 3種無創(chuàng)診斷方法對ALT<2ULN的CHB肝纖維化(≥S2)診斷價值比較
本研究樣本量尚小，且S0和S4的患者數(shù)量少，今后希望能通過多中心合作及擴大樣本量的方法再進行研究，以提高結(jié)果的可信度。
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其中 ALT<1ULN與1ULN≤ALT<2ULN兩組患者在年齡、性別、WBC、Hb、PLT、Alb、γ-GT、PT、PTA、FIB、HBV DNA、HBsAg定量、肝纖維化程度、FIB-4方面差異無統(tǒng)計學意義；兩組在AST、AST/PLT、FibroTouch、APRI方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ALT<1ULN慢性乙型肝炎患者中 表1 ALT<2ULN慢性乙型肝炎肝纖維化患者的基線特征 表2 慢性乙型肝炎肝穿患者 表3 ALT<2ULN慢性乙型肝炎患者肝穿病理和臨床特征 運用受試者工作特征曲線下面積(AUC)比較FibroTouch、FIB-4、APRI指數(shù)三種無創(chuàng)肝纖維化診斷方法對CHB進展性肝纖維化(≥S2)的診斷價值。結(jié)果顯示：FibroTouch的AUC為0.73(0.63～0.82)，截斷值10.55，敏感度57%，特異度86%，陽性預測值79%，陰性預測值69%；FIB-4的AUC為0.71(0.62～0.81)，截斷值1.08，敏感度66%，特異度69%，陽性預測值66%，陰性預測值69%；APRI的AUC為0.66(0.56～0.77)，截斷值0.51，敏感度47%，特異度85%，陽性預測值74%，陰性預測值64%。提示FibroTouch對CHB進展性肝纖維化(≥S2)的診斷價值高于FIB-4、APRI指數(shù)。見表4、圖1。 圖1 FibroTouch、FIB-4、APRI對ALT<2ULN的CHB肝纖維化(≥S2)診斷價值的ROC曲線 本研究結(jié)果顯示，經(jīng)肝臟組織學檢查不同纖維化程度的患者在AST /ALT、AST/PLT、GGT、FibroTouch、FIB-4、APRI方面的差異有統(tǒng)計學意義。另外在對顯著(≥S2)與非顯著肝硬化( 2018年美國肝臟病學會慢性乙型肝炎指南建議年齡40歲以上ALT正常，HBV DNA>1×106IU/mL并且肝臟活檢提示明顯炎癥或纖維化的，應進行抗病毒治療[15]。2017年歐洲肝病學會更新的指南中也提出無肝硬化的患者, 當血清HBV DNA水平>2 000 IU/mL、ALT正常或大于ULN及肝臟活組織檢查顯示至少存在中度壞死性炎癥和 (或) 中度肝纖維化，應考慮抗病毒治療[16]。我國2019年的慢性乙型肝炎防治指南中對清 HBV DNA 陽性、ALT正常患者，列出了5條情況，符合5條中之一需抗病毒治療，其中就包括肝臟組織學明顯炎癥和纖維化的患者[6]。本研究中ALT<1 ULN和1 ULN≤ALT<2 ULN患者存在明顯肝纖維化的(≥S2)均占各組的40%以上。由此可見肝臟活檢在抗病毒治療指征中的重要性。當然，國內(nèi)外指南中也提出如無法進行肝臟活檢，也可進行無創(chuàng)性肝纖維化方法進行評估，但仍無法作為肝臟疾病程度評判的“金標準”。 表4 3種無創(chuàng)診斷方法對ALT<2ULN的CHB肝纖維化(≥S2)診斷價值比較 本研究樣本量尚小，且S0和S4的患者數(shù)量少，今后希望能通過多中心合作及擴大樣本量的方法再進行研究，以提高結(jié)果的可信度。三、ALT<2ULN慢性乙型肝炎患者肝穿病理和臨床特征
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