肝硬化肝癌術后發(fā)生肝衰竭的預測模型研究進展

王園園 黃罡

我國肝細胞癌(HCC)患者中80%～90%合并有不同程度的肝硬化，已確診肝硬化的患者年肝癌風險是0.2%～5%[1-2]。與非肝硬化肝癌患者相比，合并肝硬化的原發(fā)性肝癌患者數量多，常伴不同程度的肝功能損害，圍手術期的并發(fā)癥和死亡風險可能更高[3-4]。因此，對于此類患者，建立和完善肝切除術(HR)預后評估體系，將有助于選擇出能最佳獲益的患者，降低術后肝衰竭(PHLF)發(fā)生風險。目前，諸多研究對此提出不同的預后模型，本文現對已開發(fā)的評分預測模型的意義和前景進行探討。

一、建立預測模型的必要性

時至今日，肝癌的治療策略分為兩大類：手術治療和非手術治療。后者包含TACE、經皮射頻消融術、靶向治療、免疫治療等[5]。其中，HR仍然是目前能使患者可能獲得腫瘤根治的首選治療措施。手術安全性的核心在于肝臟儲備功能的評估[6]。對于存在肝硬化的原發(fā)性肝癌患者，實施HR后PHLF的發(fā)生率和死亡率分別為1.2%～32%和3%～14%[7-8]。現行的肝臟儲備功能臨床評分系統(tǒng)及其衍生系統(tǒng)若干，如：Child-Pugh評分，終末期肝病模型(MELD)評分，殘余肝臟體積測定，肝功能定量試驗(利多卡因代謝試驗、吲哚菁綠試驗)和肝纖維化血清指標參數等。但單純的任何一種方法都存在不足，國內外學者嘗試將多種評估方法聯合使用，建立和完善個體化決策體系，將對提高此類患者手術安全性和腫瘤學獲益具有重要價值[9-10]。

二、預測模型的建立和驗證

首先，判定手術預后的基礎建立在對腫瘤的分期和手術適應證的準確把握上。肝硬化是影響肝切除術預后的重要因素之一[11-12]?，F行的多種肝癌臨床分期標準，如：TNM分期、BCLC標準，JIS分期、FRENCH分期等對肝硬化肝癌的分期和診療共識并不能充分指導臨床實踐。比如，在當代肝膽外科背景下，如果完全按照BCLC分期，將會使合并肝硬化的部分BCLC B/C期肝癌患者失去手術機會，雖然其預后仍存在爭議[13-14]。一項納入343例HCC患者接受肝切除術后的臨床資料研究發(fā)現，對于BCLC A/B期，合并肝硬化與不合并肝硬化的HCC患者接受HR后PHLF發(fā)生率和死亡率相似[10]，其他研究也得出類似結論[3]。

對肝臟儲備功能的精準評估是保障肝切除術長期預后的核心，尤其對于合并肝硬化者。但肝硬化程度常與臨床量化指標并不完全對應，部分患者可能實際上肝功能損害程度較重，但卻未有明顯的凝血功能障礙、難治性腹水或肝性腦病等跡象。因此，個體性差異為臨床精準評估肝臟功能帶來挑戰(zhàn)[15]。目前，肝臟儲備功能的評價系統(tǒng)多種多樣。已有的研究中，針對肝硬化肝癌的HR預后評估可基本可分為兩大類：單一標準模型和復合標準模型。

三、單一標準模型(mono-parametric model)

(一) Child-Pugh評分 Child-Pugh評分是1964年建立，1973年得以完善的評分體系，微臨床上評估肝臟儲備功能中最經典方法之一。將白蛋白、腹腔積液、膽紅素值、凝血酶原時間、肝性腦病五項評估指標量化分級為A、B、C級，所定義的級別與術后肝衰竭風險具有一定的相關性，但也存在不足[16]。研究顯示，視為Child-Pugh A級的患者，其肝臟儲備功能差異仍較大，表明該評分體系對PHLF的精準預測有待完善[7, 17]。同理，即使定義為B級的部分患者在經驗豐富的中心也能取得良好的短期手術預后[18]。研究認為，其主要不足在于評估過程存在主觀性，對患者的分層精度較低，預后偏差較大[19]。

(二)終末期肝病模型(MELD) MELD模型于2000年建立，用于評估肝硬化患者病情的嚴重程度，主要的評價指標包括血清肌酐、血清總膽紅素、國際標準化比值、肝硬化病因[20-21]。大量統(tǒng)計數據驗證后認為，該模型計算客觀、可量化指標多，對失代償期肝病死亡率方面預測價值較好，對無腎功能改變者的預測存在較大偏差[21]。但有研究指出，近5年隨著病毒性肝硬化減少，非病毒性肝硬化增加(如：酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎肝硬化)，因此該標準對于非病毒性肝硬化患者的評估價值不甚滿意[22]。

(三)ALBI評分模型(ALBI) ALBI模型是基于白蛋白和血清膽紅素指標的量化評分模型， 2015年，Johnson等[23]開發(fā)建立。許多研究肯定了其對肝硬化程度，對OS、DFS等長期預后的評估具有良好價值[15, 24-25]。主要的不足是算法復雜，不利于臨床推廣。因此，有學者將其運算步驟簡化，或在此基礎上衍生出其他模型[15, 26]。2020年，Kariyama等[26]開發(fā)建立的簡化白蛋白-膽紅素(EZ-ALBI)模型，經驗證發(fā)現其與原始模型具有良好的一致性，被視為是預測術后短期并發(fā)癥和長期預后的敏感指標[27]。但目前對其潛在影響因素的評估仍不清楚，也尚缺乏更多的循證支持。

(四)凝血酶原國際標準化比值與血清白蛋白比值(PTAR)評分 2018年，Haruki等[28]建立了PTAR系統(tǒng)，納入白蛋白、國際標準化比值， 該體系的評估價值高于Child-Pugh、MELD和ALBI，甚至比目前公認的吲哚菁綠試驗更準確[28]。但在肝切除術方面，尤其對合并肝硬化背景的肝癌，目前相關的驗證研究不多。PTAR模型是影響肝切除術后OS的獨立預后因素，PTAR越高，預后越差[29]。

(五)剩余肝臟體積測量(FLR) 研究證實，剩余肝臟體積是PHLF的獨立危險因素，通過借助薄層CT或者MR掃描圖像進行三維重建.再借助三維可視化手術軟件進行虛擬切除來完成FLR的精準測量[30]。目前普遍認為FLR/SLV(標準肝臟體積)比值可作為手術安全性的重要指標，對于合并有肝硬化的患者，FLR/SLV>40%是進行手術切除治療的基本要求[31]。但肝臟形態(tài)體積和功能并不完全吻合，故FLR往往個體化差異較大，特別對處于臨界FLR的這部分患者，是否可以確保手術安全，目前暫未達成明確共識。此外，三維評估需要一定的經濟成本和技術支持，也讓這種術前評估方法未能在臨床廣泛推廣。

(六)吲哚菁綠試驗(Indocyanine Green Test, ICG) ICG被廣泛用于術前手術評估，它是一種感光性、水溶性分子，在通過肝細胞時幾乎完全由肝細胞攝取后分泌至膽汁，再通過膽道迅速排出，在此過程中不參與體內的包括腸肝循環(huán)在內的任何化學反應，ICG排泄的速度和肝細胞功能相關[31]。常用的量化參數包括ICG-R15(ICG 15 min保留率)、ICG-PDR(ICG血漿消失率)、ICG-K(ICG消失率常數)，指南中推薦將ICG-R15作為進行肝儲備功能的術前評估的主要參數，正常人的ICG-R15約為10%，當其>40%應被視為禁忌證[32]。

研究顯示，ICG能盡早反映肝功能損害和隱匿性肝臟病變，在準確性方面優(yōu)于Child-Pugh和MELD評分體系，但不能用于預測肝切除術的長期預后。人為操作、醫(yī)患配合程度都會對結果造成一定影響。另外有研究指出，對于不合并肝硬化者，ICG試驗不能對其是否發(fā)生PHLF提供預測價值[33]。

四、復合標準模型(multi-parametric model)

隨著手術設備、技術、理念等各方面的提高，建立精確的患者分層有利于提高圍手術期風險管理水平，學者們嘗試將多種評估體系聯合起來建立個性化治療決策模型。新版歐洲肝臟協會(EASL)指南鼓勵建立針對肝硬化肝癌患者的肝切除術相關的復合預測模型，強烈推薦對于肝硬化肝癌的術前評估應包含肝功能、門靜脈高壓癥、肝切除范圍、剩余肝臟體積、體力狀態(tài)、合并癥情況[34]。

Prodeau等[10]納入血小板計數、殘余肝臟比例、腹腔鏡手術方式這三項標準建立術前PHLF預測模型，再加入術中失血量、是否中轉開腹手術這兩項標準建立術后PHLF預測模型，通過專門的運算法則制作ROC曲線，結果顯示，術前模型預測PHLF A級和B/C級的ROC曲線下的面積(AUC)分別為0.75、0.73，術后模型預測 A級和B/C級PHLF的AUC分別為0.75、0.73，提示對合并肝硬化肝癌患者術前、術后PHLF的發(fā)生具有預測價值。值得注意的是，這是目前為數不多的將腹腔鏡因素作為評估變量的模型之一。

Citterio等[35]對543例接受肝切除術HCC患者進行回顧性分析，通過建立一個納入門靜脈高壓癥、MELD評分、肝切除范圍的評價體系對PHLF發(fā)生進行預測，經驗證的AUC結果為0.78，整體誤差率為0.06，呈現出了良好的預測價值。

有研究將PTAR、MELD、Child-Pugh評分系統(tǒng)聯合，以驗證對肝硬化患者肝衰竭的預測價值，結果得出，單一評價體系的Child-Pugh、PTAR的AUC分別為0.691、0.755，而兩個模型聯合后的AUC為0.805，可見，復合預測模型具有更準確的預測價值，同理，驗證發(fā)現PTAR-MELD復合模型也具有更好的預測價值[36]。

Zou等[37]回顧性分析了229例HBV相關的肝癌患者，建立了一個聯合ALBI評分和標準化殘肝體積(sFLR)的預測模型。結果顯示，單一體系的ALBI評分和sFLR對PHLF發(fā)生的預測效能的AUC分別為0.738，0.758，而將兩個體系結合的預測模型的AUC為0.884，可見，復合模型的預測精準性得到提高。類似的研究也得出一致的結論，Mai等[38]進行了類似的模型建立，采用天冬氨酸轉氨酶-血小板比率指數(APRI)與sFLR聯合的預測模型，結果顯示，該復合體系對PHLF預測的AUC為0.816，亦顯示出復合模型的預測優(yōu)勢。

總之，眾多研究似乎對復合體系的建立表現出一致的肯定態(tài)度，但對納入哪些參數體系尚無共識。目前無論是單一評價體系還是復合體系均不能達到精準的患者分層，要建立完整的、全面的個性化決策體系，未來還需大樣本、前瞻性、多中心、動態(tài)性研究證據的完善和補充。