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    替加環(huán)素致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

    2022-05-12 09:26:28楊志福楊瑞霞西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科陜西西安70038空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科陜西西安7003
    關(guān)鍵詞:環(huán)素胰腺炎耐藥

    王 熒,喬 逸,楊志福,楊瑞霞,孫 寶(.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科,陜西 西安 70038;.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科,陜西 西安 7003)

    替加環(huán)素是新型甘氨酰胺四環(huán)素類抗生素,具有廣泛的抗菌譜,因其母環(huán)第9位上側(cè)鏈產(chǎn)生的空間位阻,克服了核糖體保護(hù)和外排泵兩大耐藥機制,于2011年12月在我國上市。自上市以來主要用于各種耐藥菌引起的復(fù)雜感染,由于耐藥情況日趨嚴(yán)峻[1],在臨床上應(yīng)用也越來越廣泛,其不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)報道也逐漸增多,對患者用藥安全造成了極大的威脅。本文收集自2008年以來發(fā)布的替加環(huán)素所致ADR的報道,分析總結(jié)ADR發(fā)生的特點和一般規(guī)律,為臨床安全用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    以“替加環(huán)素”、“不良反應(yīng)”、“tigecycline”、“adverse drug reaction”、“adverse drug events”等為檢索詞,對知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Sciene等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,檢索時限為2008年1月 - 2021年10月。納入標(biāo)準(zhǔn):①替加環(huán)素致ADR的個案報道;②患者信息齊全,包括患者一般情況、原患疾病、用藥情況、ADR發(fā)生、治療及轉(zhuǎn)歸等;③文獻(xiàn)綜述中對所提個案能溯源的報道進(jìn)行原始文獻(xiàn)提取和統(tǒng)計分析;④原文獻(xiàn)已經(jīng)有關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果與國家ADR監(jiān)測中心的標(biāo)準(zhǔn)一致。排除標(biāo)準(zhǔn):①文獻(xiàn)綜述、個案報道中重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn);②缺失基本信息;③原文獻(xiàn)評價結(jié)果與作者評價結(jié)果不一致;④ADR的發(fā)生明確與該藥無關(guān)以及關(guān)聯(lián)性評價為可能無關(guān)、待評價、無法評價。共計納入65篇文獻(xiàn),提取病例97例。

    1.2 研究方法

    收集患者相關(guān)信息,包括年齡、性別、原患疾病、藥品用法用量、給藥途徑、ADR出現(xiàn)的時間、累及系統(tǒng)/器官、具體臨床表現(xiàn)、干預(yù)措施、轉(zhuǎn)歸情況等,對有效信息進(jìn)行提取,利用Excel表格進(jìn)行歸納和統(tǒng)計分析。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)的年份分布

    替加環(huán)素所致97例ADR中,發(fā)表文獻(xiàn)年份以2017 - 2021年1月最多,共計46例(47.42%);其次為2013 - 2016年,共計44例(45.36%),2008 - 2012年共計7例(7.22%)。

    2.2 關(guān)聯(lián)性評價

    經(jīng)過對97例替加環(huán)素所致ADR的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價,評價結(jié)果為“肯定”10例(10.31%),“很可能”78例(80.41%),“可能”9例(9.28%)。

    2.3 性別與年齡分布

    97例替加環(huán)素所致ADR中,已知性別的共75例,其中男性51例,女性24例,男女比例為2.13∶1。在年齡分布中,已知年齡的共76例,其中最小者為9歲兒童,最大的為90歲老年患者。65歲以上病例最多(36例,37.12%)。詳見表1。

    表1 患者年齡分布Tab 1 Distribution of age in patients

    2.4 患者原患疾病

    97例患者的原患疾病以肺部感染為主(57例次,50.44%),其次為血流感染(16例次,14.16%)和腹腔感染(15例次,13.27%),詳見表2。

    表2 患者原患疾病分布Tab 2 Distribution of original disease in patients

    2.5 替加環(huán)素用法用量

    替加環(huán)素致ADR中,患者給藥途徑為靜脈滴注。87例有明確給藥劑量,其中30例(34.48%)按照說明書推薦劑量給藥,即首劑100 mg,維持劑量50 mg,q 12 h。1例(1.15%)給藥方式為首劑100 mg,維持劑量100 mg,q 12 h;1例(1.15%)給藥方式為首劑100 mg,維持劑量25 mg,q 12 h。55例患者未首劑加倍,其中37例(67.27%)給藥方式為50 mg,q 12 h;16例(29.09%)給藥方式為100 mg,q 12 h;1例(1.82%)以100 mg,q 12 h連續(xù)給藥4 d后改為50 mg,q 12 h;1例(1.82%)以50 mg,q 12 h給藥5 d后改為100 mg,q 12 h。

    2.6 聯(lián)合用藥

    97例患者中明確聯(lián)合用藥的共85例,共計189例次,主要為青霉素/頭孢菌素+酶抑制劑,共29例次(15.34%),詳見表3。

    表3 患者聯(lián)合用藥情況Tab 3 Combined medication of patients

    2.7 ADR發(fā)生時間

    97例患者中有6例(6.19%)在用藥第1天內(nèi)發(fā)生ADR,78例(80.42%)在1 ~ 14 d內(nèi)發(fā)生;4例(4.12%)在28 d以后發(fā)生。發(fā)生最快的為用藥后10 min出現(xiàn)皮疹,伴隨左下肢散在紅斑、水泡、浮腫、壞死,立即停藥,局部對癥處理后好轉(zhuǎn)。發(fā)生最晚的為用藥后第38天發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少,停藥后癥狀好轉(zhuǎn)。詳見表4。

    表4 ADR發(fā)生時間分布Tab 4 Time distribution of ADR

    2.8 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

    替加環(huán)素所致ADR累及多個系統(tǒng)/器官,臨床表現(xiàn)多樣,主要涉及凝血系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、皮膚及其附件和肝膽系統(tǒng)等,詳見表5。在凝血系統(tǒng)中ADR主要表現(xiàn)為血液的低凝狀態(tài),用藥后患者的纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)IB)降低、血小板計數(shù)部分減少、凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、凝血酶時間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值延長,以上指標(biāo)的變化可能發(fā)生急性出血事件。

    表5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 5 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

    2.9 轉(zhuǎn)歸

    發(fā)生ADR的97例患者中,48例(49.48%)經(jīng)停藥且對癥治療后癥狀消失;30例(30.93%)停藥經(jīng)對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn);10例(10.31%)最終死亡,死亡病例中6例表現(xiàn)為FIB降低,2例皮膚色素沉著,1例低血糖,1例肝功能異常;9例(9.28%)因自動出院,轉(zhuǎn)歸不詳。

    3 討論

    3.1 性別與年齡

    97例患者中男女比例為2.13∶1,一方面可能臨床使用替加環(huán)素的男性多于女性,另一方面可能是原患疾病以肺部感染居多,男性多于女性;以65歲以上的老年人居多,這與以往研究[2-3]結(jié)果基本一致。這可能與老年人是多重耐藥菌的易感人群有關(guān)[4]。提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強對老年人使用替加環(huán)素的監(jiān)護(hù)。

    3.2 原患疾病、給藥劑量和ADR發(fā)生時間

    本研究中,患者原患疾病主要為肺部感染,其中以鮑曼不動桿菌多見?!吨袊记嗝瓜┠退幐锾m陰性桿菌(CRO)感染預(yù)防與控制技術(shù)指引》[5]中,針對碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌、碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌和碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌,推薦以替加環(huán)素、多粘菌素為主要用藥,聯(lián)合其他種類的抗菌藥物。有研究[6]顯示,在切除組織的擇期手術(shù)或醫(yī)療操作之前給予受試者替加環(huán)素100 mg,與血清藥物濃度相比,給藥4 h后膽囊、肺、結(jié)腸的藥物濃度較高,而滑液和骨骼的藥物濃度較低。所以替加環(huán)素不僅適用于肺部感染,也適用于膽道系統(tǒng)感染。鑒于其具有較長的抗生素后效應(yīng),即使在低于最小抑菌濃度時也具有抗菌作用。研究[7-8]顯示替加環(huán)素超劑量使用與常規(guī)劑量相比,未明顯增加不良反應(yīng)。目前,針對替加環(huán)素超說明書給藥方案的有效性和安全性的高質(zhì)量文獻(xiàn)報道較少,需要大樣本、隨機、對照和盲法臨床試驗進(jìn)行驗證。雖無直接研究結(jié)果表明超說明書使用替加環(huán)素更易引起 ADR,但在日常診療中,如需超劑量使用,必須充分評估,同時做好患者的知情同意,警惕ADR的發(fā)生。本研究中,ADR發(fā)生時間最快的為給藥后10 min,近一半的患者在給藥7 d內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng),這與劉曉東等[9]研究結(jié)果一致,提示臨床在使用替加環(huán)素的第1周內(nèi)應(yīng)重點監(jiān)測ADR,但也要警惕遲發(fā)型ADR。

    3.3 ADR臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸

    本研究中替加環(huán)素所致的凝血系統(tǒng)ADR與以往研究基本一致[10]。有研究[11]顯示,F(xiàn)IB下降的水平和程度與替加環(huán)素的用量和療程具有相關(guān)性,替加環(huán)素的用量越大、療程越長,F(xiàn)IB下降越明顯,凝血功能障礙越嚴(yán)重。FIB是肝臟合成的具有凝血功能的一種特殊蛋白質(zhì),由內(nèi)源性和外源性共同組成,F(xiàn)IB的缺乏會使部分凝血功能異常或出血,導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。替加環(huán)素所致凝血障礙是可逆的,本研究中FIB下降患者在替加環(huán)素停藥后全部恢復(fù),平均恢復(fù)時間為(5.00±3.08)d,與黃梅娟等[12]研究結(jié)果一致。提示在使用替加環(huán)素后應(yīng)密切監(jiān)測患者凝血功能、出血情況及血常規(guī)。出現(xiàn)嚴(yán)重ADR應(yīng)立即停藥并給予對癥處理。

    替加環(huán)素所致ADR累及胃腸道系統(tǒng),多表現(xiàn)為胰腺炎。引起胰腺炎的平均時間為(9.60±6.01)d,停藥后經(jīng)積極給予生長抑素或奧曲肽對癥治療后全部恢復(fù)正常,恢復(fù)平均時間為(5.00±2.55)d。這與以往研究[13]結(jié)果一致。替加環(huán)素引起胰腺炎的機制目前尚不明確,可能與四環(huán)素類抗生素引起胰腺炎的機制相似[14]:四環(huán)素類藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)生不明毒性產(chǎn)物,誘發(fā)胰腺炎;替加環(huán)素在膽汁中濃度過高,引發(fā)胰腺炎;四環(huán)素類藥物干擾蛋白質(zhì)合成,造成肝臟內(nèi)缺陷蛋白質(zhì)的堆積,通過抑制三酰甘油的釋放,從而導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生;大劑量使用替加環(huán)素(100 mg,q 12 h)誘發(fā)胰腺炎的概率增高。臨床應(yīng)加強對相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測。

    綜上所述,隨著替加環(huán)素在我國的臨床應(yīng)用越來越廣泛,其相關(guān)ADR報道也越來越多。替加環(huán)素誘發(fā)ADR多出現(xiàn)在一周以內(nèi),主要累及凝血系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克或死亡,以老年患者尤為嚴(yán)重。故臨床在使用替加環(huán)素時,關(guān)注其治療效果的同時也應(yīng)關(guān)注其安全性,規(guī)范給藥方式,使患者從中獲益。

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