王陽,邢雅雯,邢玉,仰艷,劉艷霞*
多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是以月經(jīng)異常、肥胖、多毛、不孕等為主要臨床表現(xiàn)的綜合征,發(fā)病率高達(dá)20%~25%[1],是常見的女性內(nèi)分泌疾病[2]。PCOS合并肥胖占比高達(dá)60%[3],嚴(yán)重影響女性身心健康。中醫(yī)古籍中并無關(guān)于PCOS的論述,根據(jù)本病的臨床表現(xiàn),可將其歸屬于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“無子”等疾病的范疇。中醫(yī)認(rèn)為肥胖型PCOS主要病機(jī)為腎氣虛衰、痰濕結(jié)聚,腎虛痰濕證是主要證型[4]。課題前期證候要素研究顯示肥胖型PCOS患者“腎虛” “痰濕”占比大,此外還涉及“氣滯” “血瘀”[5]。課題組基于基本病機(jī),針對(duì)肥胖型PCOS患者,創(chuàng)制補(bǔ)腎化痰方,以補(bǔ)腎健脾、燥濕化痰。針刺是中醫(yī)常用的治療方法,在調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、改善代謝方面具有一定優(yōu)勢(shì)。本研究選用補(bǔ)腎化痰方單用或聯(lián)合針刺療法治療PCOS,旨在探討在生活方式指導(dǎo)基礎(chǔ)上,單用中藥或聯(lián)用針刺對(duì)于肥胖型PCOS患者月經(jīng)不調(diào)、代謝異常及妊娠率的影響,以期為臨床治療該病提供參考。
選取2017年9月至2019年1月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院婦科及生殖內(nèi)分泌門診的肥胖型PCOS患者40例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥組、針?biāo)幝?lián)合組,各20例。本研究符合《赫爾辛基宣言》,所有入組患者均知情同意。
1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(ESHRE/ASRM)的鹿特丹專家會(huì)議推薦標(biāo)準(zhǔn)[6]及2016年“中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識(shí)”[7]。
多囊卵巢綜合征:① 稀發(fā)排卵或無排卵;② 高雄激素的臨床表現(xiàn)和高雄激素血癥;③ 卵巢多囊性改變:B超檢查見一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2~9 mm的卵泡≥12個(gè)和(或)卵巢體積≥10 cm3。符合上述3項(xiàng)中任何兩項(xiàng)者,并排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病即可診斷PCOS。
超重/肥胖:體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥24 kg/m2。BMI=體重(kg)/身高2(m2)
1.2.2 中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2002版《中藥新藥臨床研宄指導(dǎo)原則》[8]及新世紀(jì)二版《中醫(yī)婦科學(xué)》(張玉珍主編)[9]。
腎虛痰濕證:主證包括:① 月經(jīng)后期(月經(jīng)周期延后7 d以上);② 形體肥胖。次證包括:① 月經(jīng)量少;② 月經(jīng)色淡;③ 月經(jīng)質(zhì)稀;④ 婚久不孕;⑤ 腰膝酸軟;⑥ 帶下量多;⑦ 頭暈耳鳴; ⑧頭身困重;⑨ 大便溏瀉。舌淡胖或淡黯,苔薄白或白膩,脈沉滑或沉細(xì)。主證全部具備,次證符合3項(xiàng)及以上,結(jié)合舌脈即可辨為本證。
① 符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn);② 符合超重/肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn);③ 中醫(yī)辨證為腎虛痰濕證;④ 年齡在18~40歲之間;⑤ 月經(jīng)周期>35 d,且≤60 d;⑥ 自愿簽署知情同意書。
① 患有宮腔粘連、生殖器腫瘤、生殖道畸形等疾病導(dǎo)致月經(jīng)異常者;② 近3個(gè)月內(nèi)使用過促排卵藥,激素類藥物及影響糖、脂代謝藥物或參加過其他臨床試驗(yàn)者;③ 患有嚴(yán)重心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病者;④ 過敏體質(zhì)或?qū)χ兴庍^敏者;⑤ 暈針或拒絕針刺治療者;⑥ 患有嚴(yán)重的心理異常和精神異常,無法依從臨床試驗(yàn)步驟與規(guī)范者。
利用Excel生成隨機(jī)序列,將入組患者隨機(jī)分為中藥組和針?biāo)幝?lián)合組。分組采用密不透光信封法進(jìn)行隨機(jī)分配方案的隱藏。
1.6.1 中藥組 口服中藥補(bǔ)腎化痰方治療(組成:當(dāng)歸15 g、川芎10 g、白芍15 g、生甘草6 g、青皮6 g、茯苓15 g、清半夏8 g、菟絲子15 g、枸杞子15 g、車前子10 g、桔梗10 g、敗醬草20 g、冬瓜皮30 g、薏苡仁20 g、丹參20 g、制香附10 g),顆粒劑(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院顆粒藥房配制,北京康仁康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)),開水沖服,1日2次,1次1袋。月經(jīng)來潮或撤退性出血第5日服藥,基礎(chǔ)體溫升高13 d以上或發(fā)現(xiàn)妊娠停藥。
1.6.2 針?biāo)幝?lián)合組 在中藥組基礎(chǔ)上,加用針刺治療。針刺取穴參照2006年《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T12346-2006腧穴名稱與定位》及中國中醫(yī)藥出版社出版十一五國家級(jí)規(guī)劃教材《針灸學(xué)》。主穴:天樞(雙)、大橫(雙)、中脘、氣海、關(guān)元、足三里(雙)、三陰交(雙)、陰陵泉(雙)、太溪(雙);配穴:太沖(雙)、合谷(雙)、曲池(雙)、內(nèi)庭、百會(huì)、神庭。針刺同時(shí)配合艾灸關(guān)元穴。服中藥期間,每周針刺治療2次,每次30 min。
1.6.3 生活方式管理 兩組患者均通過發(fā)放患者宣教卡及建立微信群的方式對(duì)患者進(jìn)行基礎(chǔ)生活方式管理。宣教內(nèi)容主要包含提供飲食建議、運(yùn)動(dòng)建議、生活習(xí)慣建議。
① 飲食建議:可參考的飲食結(jié)構(gòu)和攝入量。早餐:兩個(gè)水煮雞蛋+全麥面包2片或麥片1碗+低脂牛奶1杯;午餐:米飯1/4餐盤或饅頭1兩+蔬菜餐盤+魚肉或牛肉1/4餐盤;晚餐:米飯1/4~1/2餐盤+蔬菜1/2餐盤+雞胸肉或魚肉1/4餐盤。
② 運(yùn)動(dòng)建議:堅(jiān)持中度及其以上強(qiáng)度的規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng),如快步走、慢跑、球類運(yùn)動(dòng)、游泳、健身操、騎行等,心率在基礎(chǔ)心率上增加10%~20%,至少30 min/d,每周至少5次。
③ 生活習(xí)慣建議:免熬夜、調(diào)情志、慎起居。
一個(gè)月經(jīng)周期為1療程,中藥組、針?biāo)幝?lián)合組均治療2個(gè)療程。
① 月經(jīng)周期:統(tǒng)計(jì)患者治療前后月經(jīng)周期情況;② BMI:計(jì)算患者治療前后BMI;③ 腰臀比:統(tǒng)計(jì)患者治療前后腰臀比;④ 抗胰島素性穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)計(jì)算存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)(HOMA-IR>2.69[10])的患者治療前后MOMA-IR值,(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5;⑤ 中醫(yī)證候積分:統(tǒng)計(jì)患者治療前后中醫(yī)證候積分;⑥ 排卵及妊娠情況:對(duì)于有妊娠要求的患者,治療后根據(jù)其自身意愿進(jìn)行排卵監(jiān)測(cè),統(tǒng)計(jì)兩組患者排卵監(jiān)測(cè)情況,同時(shí)統(tǒng)計(jì)治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)妊娠情況;⑦ 不良反應(yīng)。
本研究共納入40例肥胖型PCOS患者,每組20例,中藥組年齡(28.42±3.79)歲,病程(20.47±11.01)月;針?biāo)幝?lián)合組年齡(28.3±4.19)歲,病程(21.06±17.15)月,兩組患者年齡及病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其他基線指標(biāo)相比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療過程中,共有3例患者脫落,其中1例患者因家庭因素決定行輔助生殖而退出試驗(yàn),另外2例因工作因素需常駐外地,無法完成訪視而退出試驗(yàn),最終中藥組19例患者完成試驗(yàn)、針?biāo)幝?lián)合組18例患者完成試驗(yàn)。
兩組患者月經(jīng)周期較治療前均縮短(P<0.05),針?biāo)幝?lián)合組治療后月經(jīng)周期縮短情況優(yōu)于中藥組(P<0.05)。詳見表1。
表1 兩組治療前后月經(jīng)周期情況比較(天,
兩組患者體重相關(guān)指標(biāo)顯示,治療后中藥組、針?biāo)幝?lián)合組患者BMI、體重、腰臀比較治療前均明顯下降(P<0.05),且針?biāo)幝?lián)合組在降低腰臀比方面,療效優(yōu)于中藥組(P<0.05),在BMI及體重改善方面,兩組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。
表2 兩組治療前后體重相關(guān)指標(biāo)情況比較
對(duì)兩組患者中存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)患者的HOMA-IR進(jìn)行比較。治療前兩組HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前后HOMA-IR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后組間HOMA-IR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。
表3 兩組治療前后HOMA-IR比較
兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均下降(P<0.05),但治療后組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。
表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較
中藥組有11例患者進(jìn)行超聲卵泡監(jiān)測(cè),其中6例患者有排卵(54.5%)。針?biāo)幝?lián)合組有9例患者進(jìn)行超聲卵泡監(jiān)測(cè),其中7例患者有排卵(77.8%),兩組患者排卵率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。
表5 兩組治療后排卵情況比較
中藥組患者中16例有妊娠要求,隨訪期間有5例成功妊娠(31.2%)。針?biāo)幝?lián)合組患者中9例有妊娠要求,隨訪期間有7例成功妊娠(77.8%),針?biāo)幝?lián)合組妊娠率高于中藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6。
表6 兩組治療后妊娠情況比較
兩組患者研究期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。
PCOS因其較高的發(fā)病率、臨床高度異質(zhì)性、不可治愈性,已成為近年來女性生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。PCOS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,與遺傳、環(huán)境、慢性炎癥、腸道菌群失調(diào)等因素相關(guān)。PCOS特征性病理生理學(xué)改變主要是促性腺激素分泌異常,高雄激素血癥,胰島素抵抗與高胰島素血癥,亞臨床慢性炎癥等[11]。目前PCOS的西醫(yī)治療主要為生活方式干預(yù),調(diào)整月經(jīng)周期,降低雄激素,調(diào)整代謝,促進(jìn)生育等。調(diào)整月經(jīng)周期、降低雄激素常用短效口服避孕藥,但部分患者服藥期間可能出現(xiàn)頭暈、惡心等不良反應(yīng),并且可能增加深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)[12-13];PCOS伴代謝異?;颊叩闹饕委煼绞绞窃谶\(yùn)動(dòng)與飲食控制的基礎(chǔ)上聯(lián)合胰島素增敏劑如二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物,但二甲雙胍有惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)[14],長期使用噻唑烷二酮類藥物可能會(huì)引發(fā)水鈉潴留,造成水腫等不良反應(yīng)[15],這大大降低了患者的依從性,也限制了其在部分患者中的使用。
中醫(yī)將PCOS歸為“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“崩漏”“無子”等。在中醫(yī)基礎(chǔ)理論中,腎為先天之本,在生長發(fā)育及生殖中占主導(dǎo)地位,因此中醫(yī)認(rèn)為PCOS主要病因?yàn)槟I虛。脾為后天之本,脾腎虧虛則機(jī)體運(yùn)化水液功能失常,痰濕內(nèi)生;腎氣虛衰,痰濕瘀阻于局部,無力鼓動(dòng)卵子發(fā)育成熟,造成小卵泡堆積,進(jìn)而產(chǎn)生稀發(fā)排卵或無排卵,同時(shí)胞宮失于腎陽溫煦,難以攝精成孕;痰濕泛溢于肌膚,造成肥胖。PCOS屬疑難病,病程較長,久病損耗正氣,正氣虛衰,無力推動(dòng)氣機(jī)運(yùn)行,痰濕瘀滯于局部,進(jìn)一步阻滯氣機(jī)運(yùn)行,而形成氣滯、血瘀等病理狀態(tài),最終氣、血、水同病,從而導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、不孕、肥胖等臨床表現(xiàn)。中藥治療PCOS具有顯著優(yōu)越性,可以綜合調(diào)理月經(jīng)周期,改善代謝[16]?!秲?nèi)經(jīng)》有云“任脈通,太沖脈盛,月事以時(shí)下,固有子?!?這反映了沖任二脈對(duì)于調(diào)經(jīng)、育子的重要作用。針刺腹部沖任二脈的穴位,可以通過局部穴位刺激,直接調(diào)理沖任二脈功能?,F(xiàn)代研究表明,針刺可以調(diào)節(jié)人體的臟腑經(jīng)絡(luò)機(jī)能狀態(tài),激發(fā)機(jī)體自身的生理功能而調(diào)整內(nèi)分泌,促使下丘腦-垂體-卵巢軸功能趨于新的平衡狀態(tài)[17],可以改善PCOS患者血清激素水平、提高排卵率及妊娠率[18]。
本研究在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上,采用口服中藥聯(lián)合針刺,內(nèi)外結(jié)合治療肥胖型PCOS。2018年頒布的最新《PCOS國際循證指南》指出,PCOS患者需要長期的健康管理,而生活方式干預(yù)是PCOS患者首選的基礎(chǔ)治療手段,尤其是對(duì)合并超重或肥胖的PCOS患者[19]。根據(jù)指南推薦,本研究中生活方式主要包含以下方面:認(rèn)知及心理干預(yù)、飲食控制、運(yùn)動(dòng)推薦。具體措施為試驗(yàn)前發(fā)放宣教卡,對(duì)患者進(jìn)行健康教育,明確生活方式干預(yù)的重要性,囑其作息規(guī)律,避免熬夜,進(jìn)行情緒疏導(dǎo);督促患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、限制攝入食物總熱量、控制體質(zhì)量等,進(jìn)行低熱量、高纖維飲食,降低飽和脂肪酸食物攝入,增加不飽和脂肪酸飲食等;督促患者堅(jiān)持中度及其以上強(qiáng)度的大肌肉群有氧運(yùn)動(dòng),每次不少于30 min,每周不少于5次。
在用藥及針刺治療方面,補(bǔ)腎化痰方結(jié)合PCOS復(fù)雜病機(jī)特點(diǎn),針對(duì)肥胖型PCOS腎虛痰濕證者進(jìn)行立法組方。補(bǔ)腎化痰方中君藥為菟絲子、枸杞子,二者入肝、腎經(jīng),可滋補(bǔ)肝腎,溫腎益精;臣藥當(dāng)歸可養(yǎng)血活血,清半夏可燥濕化痰,四者合用,功能補(bǔ)腎養(yǎng)血、燥濕化痰。同時(shí),川芎、丹參,可活血祛瘀;茯苓、薏苡仁合用可健脾祛濕;青皮、制香附相伍,破氣行滯,消除局部痰濕之滯;而白芍養(yǎng)血柔肝,生甘草酸甘化陰,調(diào)和諸藥。佐藥為車前子、冬瓜皮,可助利水滲濕;敗醬草可加強(qiáng)活血祛瘀之效,而桔??伸钐道麣?,宣發(fā)肺氣,調(diào)節(jié)全身氣機(jī)。縱觀全方,共奏溫腎益精,健脾化痰之功。分析其藥物組成可見本方實(shí)則由五子衍宗丸、四物湯、二陳湯、薏苡附子敗醬散及芍藥甘草湯加減化裁而成,諸藥共奏補(bǔ)腎養(yǎng)血,燥濕化痰,通絡(luò)調(diào)經(jīng)之效。
針刺選穴是基于本病病位在胞宮,與腎、肝、脾經(jīng)、任脈密切相關(guān)的原則。關(guān)元穴是任脈與足太陰、足厥陰、足少陰的交會(huì)穴,又為小腸募穴,能助陽化氣,又為原氣所生之處,能培元固本,補(bǔ)益下焦?!秱浼鼻Ы鹨健费浴皨D人絕嗣不生,胞門閉塞,灸關(guān)元三十壯”。氣海為任脈之穴,具有理氣,益腎,固精之功。氣海與關(guān)元共用具有調(diào)理沖任,益氣溫陽之功,兩者位于下腹,能直達(dá)病所。中醫(yī)認(rèn)為,治療痰證,關(guān)鍵在于調(diào)理脾胃,脾氣健運(yùn),則可運(yùn)化水濕,痰濕無以積聚而自除。《醫(yī)宗金鑒·刺灸心法要訣》記載“天樞穴,主治內(nèi)傷脾胃,赤白痢疾,脾瀉及臍腹鼓脹,癌瘕等證”?!夺樉募滓医?jīng)》:“腹脹不通,寒中傷飽,食飲不化,中脘主之”,中脘居于胃脘部,是手太陽、手少陽、足陽明及任脈的交會(huì)穴,能夠健脾益氣?!缎嗅樦敢琛罚骸盎蜥樚?,先針中脘三里間”,提示中脘、足三里可治療痰證,故選用天樞、中脘及足三里穴,以健脾、利濕、化痰。大橫是足太陰脾經(jīng)與陰維脈交會(huì)穴,具有溫中散寒,理氣通腸之效。綜上,本研究選用氣海、關(guān)元為任脈之穴,能夠益氣溫陽,通調(diào)任脈。天樞、大橫、中脘功能調(diào)理脾胃,理氣化痰。足三里為胃下合穴與陰陵泉配用,有健脾和胃、祛濕化痰之效。三陰交能調(diào)理足三陰經(jīng)脈。太溪主治腎虛證,能補(bǔ)益腎氣、調(diào)理胞宮。太沖與合谷配用能理氣活血。曲池、內(nèi)庭相配,能通調(diào)血海。百會(huì)與神庭合用可安神定志。諸穴配伍共奏調(diào)理沖任、補(bǔ)腎健脾、祛濕化痰之效。
本研究兩組患者治療前基線資料具有可比性,經(jīng)過2個(gè)療程的治療,結(jié)果顯示單用補(bǔ)腎化痰方與補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合針刺均可調(diào)節(jié)肥胖型PCOS患者月經(jīng)周期,改善月經(jīng)后期狀態(tài)。同時(shí),針?biāo)幝?lián)合改善月經(jīng)后期療效優(yōu)于單獨(dú)口服中藥。單用補(bǔ)腎化痰方與補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合針刺均可降低肥胖型PCOS患者體重,降低BMI,兩組療效差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在降低腰臀比方面,針?biāo)幝?lián)合療效優(yōu)于單用中藥治療。但是,中藥及針?biāo)幝?lián)合對(duì)改善肥胖型PCOS患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、降低HOMA-IR的治療效果不明顯。單獨(dú)口服中藥及針?biāo)幝?lián)合均能降低肥胖型PCOS患者中醫(yī)證候積分,改善整體癥狀,兩種治療方法的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
補(bǔ)腎化痰方及其聯(lián)合針刺治療,可以改善肥胖型PCOS患者月經(jīng)后期、肥胖等腎虛痰濕的臨床癥狀,但對(duì)胰島素抵抗相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善不明顯,考慮與治療時(shí)間有限和樣本量有限有關(guān)。入組患者中,僅有部分存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。在降低腰臀比方面,加用針刺治療效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用中藥,考慮與針刺沖任二脈穴位,改善局部代謝有關(guān),這與其他相關(guān)研究結(jié)論相符[20-21]。對(duì)于以腹型肥胖為主的PCOS患者,更推薦加用針刺治療。此外,本研究顯示,經(jīng)治療,中藥組及針?biāo)幝?lián)合組排卵率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但針?biāo)幝?lián)合組患者妊娠率高于中藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中針刺的選穴以任脈及足三陰經(jīng)穴位為主。有研究表明,針刺關(guān)元、三陰交等穴位聯(lián)合口服中藥,可以增加患者子宮內(nèi)膜厚度,調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性[22]??紤]在本研究中,針?biāo)幗Y(jié)合相對(duì)單純應(yīng)用中藥,能更好地調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性,進(jìn)而在兩組排卵率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下,增加了針?biāo)幗Y(jié)合組PCOS患者的妊娠率,這需要后期實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。
綜上,基于生活方式干預(yù),補(bǔ)腎化痰方及其聯(lián)合針刺治療可以調(diào)節(jié)肥胖型PCOS患者月經(jīng)周期,改善肥胖狀態(tài)。此外,基于生活方式管理,針?biāo)幝?lián)合在治療PCOS患者腹型肥胖、提高妊娠率方面可在臨床推廣。