母乳乳清蛋白聯(lián)合抗組胺藥治療慢性特發(fā)性蕁麻疹的療效和安全性觀察

朱紅梅，任捷，韓凌，趙超帥，鄭志忠，顧軍，施偉民，溫海

（1.上海長征醫(yī)院，上海 200003；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040；3.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院，上海 200080；4.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院，上海 200072）

慢性特發(fā)性蕁麻疹是指由各種因素致使皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時(shí)性炎性充血與組織內(nèi)水腫，病程超過6周。該病往往病因不明，一般全身癥狀比急性蕁麻疹要輕，風(fēng)團(tuán)時(shí)多時(shí)少，大小不等，反復(fù)發(fā)作，病程可達(dá)數(shù)月或者數(shù)年之久，嚴(yán)重的影響患者的生活質(zhì)量。常用的治療方法為口服抗組胺藥。多數(shù)患者停藥后會(huì)復(fù)發(fā)?，F(xiàn)代科學(xué)證實(shí)，人類的母乳中含有超過3 000種對(duì)人類有著至關(guān)重要的營養(yǎng)物質(zhì)，母乳中各種成分在免疫調(diào)節(jié)、支持治療和抗腫瘤、組織修復(fù)和再生、抗過敏、抗衰老、護(hù)膚等方面均發(fā)揮重大作用。美國健康與人口服務(wù)部（HHS）保健與質(zhì)量處的報(bào)告（2007）顯示：母乳喂養(yǎng)的孩子下呼吸道疾病發(fā)病率下降72% 、中耳炎發(fā)病率下降50% 、特應(yīng)性皮炎發(fā)病率下降42% 、。母乳中含有的多種抗體是人類經(jīng)過長期進(jìn)化而成，對(duì)人體的健康起著無法預(yù)測(cè)的重要作用，到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)任何物質(zhì)能夠完全替代母乳。目前，母乳被許多臨床學(xué)科作為課題研究，如在哮喘、關(guān)節(jié)炎、各種疼痛、胃腸道炎性反應(yīng)、各型肝炎、慢性腎病等。近來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)用母乳提取物及成分（乳清蛋白）治療慢性特發(fā)性蕁麻診也有較好的療效，為進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效，筆者所在的4所醫(yī)院共同進(jìn)行了母乳乳清蛋白聯(lián)合抗組胺藥治療慢性特發(fā)性蕁麻疹的療效和安全性的多中心臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 本研究于2020年6月—2020年12月對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院、上海同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院和上海長征醫(yī)院皮膚科門診篩選的135例慢性特發(fā)性蕁麻疹患者進(jìn)行了臨床研究。中途退出18例，完成試驗(yàn)117例。其中男48例，女69例，平均年齡（43.65±14.50）歲，平均病程（32.85±47.21）個(gè)月。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡12～65歲，性別不限；②診斷為慢性特發(fā)性蕁麻疹：一過性風(fēng)團(tuán)（持續(xù)時(shí)間≤24 h），皮損時(shí)隱時(shí)現(xiàn)，此起彼伏；③病程6周以上，就診當(dāng)天見到風(fēng)團(tuán)；④病因不明；⑤患者癥狀和體征總積分（Total symptom score，TSS）≥6。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 蕁麻診的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①能夠肯定病因的慢性蕁麻疹（如昆蟲，食物、藥物過敏）；②物理因素引起的蕁麻疹，如寒冷性蕁麻疹、日光性蕁麻疹等、膽堿能性蕁麻疹；③血清病型蕁麻疹；④血管炎性蕁麻疹；遺傳性血管性水腫（HAE）；⑤其他疾病[如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、甲狀腺炎]引起的蕁麻疹；⑥從事需注意力集中職業(yè)者，如高空作業(yè)及駕駛員；⑦器質(zhì)性心臟病或心律失常者，青光眼患者，近期有慢性胃腸道、肝腎疾病或其他嚴(yán)重疾病史者；⑧妊娠試驗(yàn)陽性或哺乳期婦女，計(jì)劃近期內(nèi)生育的育齡女性；⑨對(duì)多種藥物有過敏史者；⑩1個(gè)月內(nèi)使用過皮質(zhì)激素治療者，7 d內(nèi)使用過抗組胺類藥物治療者，2周內(nèi)應(yīng)用過大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及咪唑類抗真菌藥的患者。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 計(jì)算TSS差值（用藥前TSS-用藥后TSS）及TSS變化率（TSS差值/用藥前TSS），根據(jù)TSS變化率進(jìn)行4級(jí)療效評(píng)定：①TSS變化率≥0.9為痊愈；②0.6＜TSS變化率＜0.9為顯效；③0.2＜TSS變化率＜0.6為好轉(zhuǎn)；④TSS變化率＜0.2為無效?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100% 。

2 結(jié)果

117例患者在 W2、W4、W6、W8隨訪時(shí)的有效率分別為51.28% 、41.88% 、52.99% 和61.54% ，見表2。經(jīng)配對(duì) t檢驗(yàn)，W2、W4、W6、W8分別與 W0比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng) χ2檢驗(yàn)，W2、W4、W6、W8各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 臨床療效評(píng)價(jià) 例（%）

W12時(shí)，與W0比較，有86.32% [（37+64）/117]的患者呈痊愈或緩解。W12時(shí)的癥狀與W8比較，仍有37例患者維持了痊愈狀態(tài)，19例患者癥狀進(jìn)一步緩解，加重9例。見表3。

表3 停藥后癥狀體征與治療前和停藥時(shí)比較 例

18例脫落患者中，11例感覺服用西替利嗪和乳清蛋白粉，癥狀無緩解退出；4例患者同時(shí)服用左旋西替利嗪及乳清蛋白粉癥狀緩解或消失，單用乳清蛋白粉后癥狀加重退出；2例患者感覺服用左旋西替利嗪和乳清蛋白粉癥狀（主要表現(xiàn)為瘙癢）加重退出；1例患者服用左旋西替利嗪和乳清蛋白粉后，自覺身體不適，退出。這3例患者出現(xiàn)的瘙癢加重或不適，無法判斷是由左旋西替利嗪引起還是乳清蛋白粉引起。

3 討論

依照生物進(jìn)化法則，所有生物在繁衍進(jìn)化的過程中都會(huì)不間斷地將自身最精華的生命物質(zhì)，千萬代地優(yōu)化并傳遞下去。毋庸置疑，對(duì)于所有哺乳動(dòng)物來說，來自母親的乳汁，對(duì)于生命的健康成長是最為重要的?，F(xiàn)代科學(xué)證實(shí)，人類的母乳中含有超過3 000種對(duì)人體有著至關(guān)重要的營養(yǎng)物質(zhì)和大量抵抗疾病的抗體[1]。有研究證實(shí)母乳喂養(yǎng)的嬰兒濕疹發(fā)生率（18.3%），明顯低于人工喂養(yǎng)嬰兒濕疹發(fā)生率（42.6%）[2]。另有研究發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以提高患兒的自然殺傷細(xì)胞（NK）亞群分布比例，降低血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8水平，這些對(duì)緩解嬰幼兒過敏性疾病均有一定的幫助[3]。慢性特發(fā)性蕁麻疹的發(fā)病與免疫有關(guān)，臨床上偶然發(fā)現(xiàn)母乳乳清蛋白對(duì)慢性特發(fā)性蕁麻疹有治療作用，為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)有一定影響力的4家三甲醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行了多中心臨床觀察。本研究采用開始2周與抗組胺藥聯(lián)用方案，主要是擔(dān)心乳清蛋白是否在一開始就有效。

本研究共納入慢性特發(fā)性蕁麻疹患者135例，因各種原因退出試驗(yàn)18例，117例完成試驗(yàn)，結(jié)果顯示：聯(lián)合用藥2周時(shí)總有效率為51.28% ，停用左旋西替利嗪單純服用母乳乳清蛋白粉的患者總有效率先降后升，在4周、6周、8周時(shí)總有效率分別為41.88% 、52.99% 、61.54% 。這個(gè)結(jié)果說明在用藥的前2周起效的是左旋西替利嗪和乳清蛋白，但2周后停用左旋西替利嗪單用乳清蛋白，其療效應(yīng)該是乳清蛋白在起作用，而且大部分患者單用乳清蛋白都能穩(wěn)定控制病情，甚至有進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。其病情除表現(xiàn)為TSS評(píng)分下降外，部分患者還表現(xiàn)為皮疹發(fā)作時(shí)間間隔延長，如：每天發(fā)作或2～3 d發(fā)作1次延長為1周發(fā)作1次或2周發(fā)作1次。這些結(jié)果進(jìn)一步說明母乳清蛋白對(duì)慢性特發(fā)性蕁麻診確實(shí)有非常好的治療效果。本研究還對(duì)停用母乳乳清蛋白4周時(shí)進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示與治療前比較，有86.32% 的患者為痊愈或緩解，與停用乳清蛋白8周時(shí)比較，仍有37例患者維持了痊愈狀態(tài)，19例患者癥狀進(jìn)一步緩解，加重9例。推測(cè)服用母乳乳清蛋白后，大部分患者的免疫系統(tǒng)得到了一定程度的調(diào)節(jié)，停藥后仍有較好的持續(xù)作用。但確切的原因尚有待進(jìn)一步研究。

本臨床研究證明母乳乳清蛋白對(duì)慢性特發(fā)性蕁麻診的確有較好的治療效果和維持療效的作用，但由于母乳成分復(fù)雜，其調(diào)節(jié)免疫的作用是哪些成分起作用還需進(jìn)一步研究。今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)母乳乳清蛋白粉在過敏性疾病中的作用。