患者血清中sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3與頸動脈粥樣硬化程度的相關(guān)性*

閔媛婷, 吳華, 楊婕, 李翔, 劉蓉華, 林文源

宜昌市第二人民醫(yī)院、三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院檢驗科(湖北宜昌 443002)

頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis, CAS)是全球死亡的主要原因之一，不穩(wěn)定性頸動脈粥樣硬化斑塊(carotid atherosclerotic plaque, CAP)增加了急性腦梗死(acute cerebral infarction, ACI)發(fā)生的風(fēng)險，因此明確CAS病變程度并對其實施早期干預(yù)十分重要。血脂異常是CAS的主要危險因素之一[1]，Santos等[2]建議優(yōu)先將小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense low density lipoprotein, sdLDL-C)作為血脂監(jiān)測的指標(biāo)和降脂靶點。sdLDL-C是低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的一種亞成份，比LDL-C更能有效預(yù)測心血管疾病[3]，具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化能力，與CAP的數(shù)量和CAP引起的頸動脈狹窄有關(guān)[4]，且影響CAP細(xì)胞組成成分[5]。超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)于肝臟產(chǎn)生，是一種循環(huán)炎癥標(biāo)志物，參與CAP形成、發(fā)展和破裂，可作為心血管疾病的重要預(yù)測因子[6-7]?；|(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase 3, MMP-3)在CAS病變中表達(dá)，可以降解CAP的細(xì)胞外基質(zhì)成分，影響細(xì)胞外基質(zhì)重塑；有助于斑塊血管生成，增加斑塊不穩(wěn)定性[8]。頸動脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness, IMT)與CAP大小呈正相關(guān)，IMT值越高，斑塊越不穩(wěn)定[9]。本研究探討sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3與CAS程度的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2020年1—11月期間行頸血管彩超檢查的患者279例，測定并記錄IMT，根據(jù)IMT分為斑塊組(IMT>1.3 mm)、內(nèi)膜增厚組(1.0 mm0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者采血前兩周未服用調(diào)控血脂類藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染性疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病及其他影響指標(biāo)的疾病。

本研究經(jīng)三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批件號：202105)，3組患者均簽署了知情同意書。

1.2 檢測方法 采取患者清晨空腹4 mL靜脈血，3 800 r/min離心分離血清4 min，使用日立LABOSPECT 008 AS 全自動生化分析儀及金斯?fàn)栐噭〤HOD-PAP法、GPO-PAP法、直接法-表面活化劑清除法、直接法-選擇抑制法、過氧化物酶法、膠乳免疫比濁法、艾馳試劑膠乳免疫比濁法，于2 h內(nèi)檢測三組患者血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3水平。采用邁瑞M9便攜式彩色多普勒超聲系統(tǒng)測量患者頸總動脈起始處及分叉處IMT。A組：IMT>1.3 mm；B組：1.0 mm

2 結(jié)果

2.1 3組臨床資料比較 與正常組相比，斑塊組血清中TC、TG、LDL-C、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、hs-CRP、MMP-3升高，內(nèi)膜增厚組TC、TG、sdLDL-C、hs-CRP升高，斑塊組TC、LDL-C高于內(nèi)膜增厚組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其他相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組患者數(shù)據(jù)比較

2.2 血脂相關(guān)指標(biāo)、MMP-3與hs-CRP的Pearson相關(guān)性分析 斑塊組hs-CRP與sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、MMP-3呈正相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 斑塊組、內(nèi)膜增厚組有關(guān)hs-CRP的Pearson相關(guān)性分析

2.3 血脂相關(guān)指標(biāo)、hs-CRP、MMP-3與IMT的Pearson相關(guān)性分析 斑塊組IMT與sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、hs-CRP、MMP-3呈正相關(guān)(P<0.05)，內(nèi)膜增厚組IMT與sdLDL-C呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 斑塊組、內(nèi)膜增厚組有關(guān)IMT的Pearson相關(guān)性分析表

2.4 多因素logistic回歸分析 以患者形成CAP的IMT值為因變量，以sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3為自變量，結(jié)果顯示，sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3升高為患者發(fā)生CAP的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 3組有關(guān)IMT的多因素logistic回歸分析表

2.5 ROC曲線分析 采用ROC曲線分別分析sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3及聯(lián)合變量對CAS程度的診斷效能(圖1)，結(jié)果提示，聯(lián)合變量的ROC曲線下面積(AUC)為0.934，大于單一變量(表5)。由此可知，三者聯(lián)合診斷優(yōu)于單一指標(biāo)。

表5 單一變量及聯(lián)合變量曲線下的面積

圖1 單一變量及聯(lián)合變量檢測CAS病變程度的ROC曲線

3 討論

CAS是ACI發(fā)生的重要原因，脂質(zhì)失調(diào)和慢性炎癥是CAS發(fā)生的病理基礎(chǔ)。本研究中，與正常組相比，斑塊組患者血清中血脂、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、hs-CRP水平升高。sdLDL-C是不穩(wěn)定CAP的獨立危險因素，與CAP穩(wěn)定性呈正相關(guān)[10]，影響CAS的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后[9]，被認(rèn)為是心血管疾病預(yù)后的指標(biāo)。

sdLDL-C顆粒含有較少抗氧化維生素，比較大形式的脂蛋白更易氧化，氧化可導(dǎo)致顆粒上產(chǎn)生氧化特異性表位，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)和炎癥；sdLDL-C易脫唾液酸化，在內(nèi)皮下停留時間延長，有助于脂質(zhì)儲存和CAP的形成；負(fù)電荷修飾的sdLDL-C促使脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)在脂質(zhì)顆粒中富集，經(jīng)Lp-PLA2裂解氧化的磷脂釋放促炎產(chǎn)物，進(jìn)一步促進(jìn)CAS的發(fā)展[11]。hs-CRP在人血清中聚集，可以觸發(fā)補(bǔ)體通路，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放[12]，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞并破壞其功能，促進(jìn)組織因子釋放及促凝微粒的形成，提高CAS發(fā)病風(fēng)險；激活巨噬細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶通路，增加斑塊不穩(wěn)定性，促進(jìn)斑塊破裂和微栓塞的形成。MMP-3是細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵調(diào)控因子，可以降解膜內(nèi)聚糖，釋放成纖維細(xì)胞生長因子，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，影響CAS疾病進(jìn)程[13-14]及CAP的穩(wěn)定性[15]。本研究中，斑塊組hs-CRP與sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、MMP-3呈正相關(guān)；IMT與sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、hs-CRP、MMP-3呈正相關(guān)，提示脂質(zhì)失調(diào)、慢性炎癥、MMP-3可能相互作用，共同促進(jìn)CAP的形成與發(fā)展[16-17]。

多因素logistic回歸分析顯示，sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3為CAP形成的獨立危險因素。ROC曲線提示sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3聯(lián)合檢測較單一指標(biāo)可靠性好，能較好地表現(xiàn)CAS病變程度。綜上所述，CAS患者血清中血脂、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、hs-CRP、MMP-3水平升高，sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3水平與CAS程度呈正相關(guān)，三者間可能相互作用，共同促進(jìn)CAS的發(fā)展，為患者產(chǎn)生CAP的獨立危險因素，同時監(jiān)測三者水平有利于評估CAS程度，優(yōu)化臨床診斷。

利益相關(guān)聲明：文章所有作者共同認(rèn)可文章無相關(guān)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：研究設(shè)計為林文源、閔媛婷；研究方案執(zhí)行與實施為閔媛婷、吳華、楊婕、李翔、劉蓉華；數(shù)據(jù)整理為閔媛婷、吳華；統(tǒng)計分析為閔媛婷、楊婕；論文撰寫為閔媛婷；論文審閱為林文源、李翔、劉蓉華。