降尿酸類藥物安全性分析及用藥建議

張秋珍 吳雪君 許城城 鄭丹玲 張述耀

1 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 廣東汕頭 515041；2 暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院 廣東廣州 510220

隨著生活水平的提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)逐漸向高嘌呤食物模式轉(zhuǎn)變，糖分、酒精、高脂、高蛋白的大量攝入[1-2]，使得血尿酸生成增多、血尿酸水平持續(xù)升高，而引起組織尿酸鹽的過(guò)飽和，并形成單鈉尿酸鹽晶體沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)及其周圍中[3]，從而引起痛風(fēng)。

據(jù)報(bào)道，美國(guó)約有920萬(wàn)人患痛風(fēng)[4-5]，加拿大痛風(fēng)患者超110萬(wàn)，英國(guó)超70萬(wàn)[6]，法國(guó)超60萬(wàn)[7]，而我國(guó)痛風(fēng)患者也早已超過(guò)1 500萬(wàn)[8]。流行病學(xué)研究表明，痛風(fēng)的發(fā)病率正在穩(wěn)步上升[9]，與1990年相比，全球痛風(fēng)患病率增加了7.22%[1]，并且發(fā)病年齡日趨年輕化，90及00后成為重災(zāi)區(qū)。Ito S等[10]通過(guò)日本健康保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)評(píng)估了痛風(fēng)的患病率，其中未成年人占了0.007%。

痛風(fēng)具有病程長(zhǎng)、發(fā)作劇烈、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，其最初幾次發(fā)病僅累及單個(gè)關(guān)節(jié)，持續(xù)數(shù)日，若不及時(shí)治療，便會(huì)引起更頻繁的發(fā)作并波及多關(guān)節(jié)甚至其他臟器，嚴(yán)重影響工作生活并增加醫(yī)療費(fèi)用[11]。

目前，從根源上治療痛風(fēng)的藥物有兩種，一種是促尿酸排泄藥：苯溴馬隆和丙磺舒；另一種是抑制尿酸生成藥：別嘌醇和非布司他。多數(shù)患者一旦有用藥指征，便需要長(zhǎng)期規(guī)律服用，以控制尿酸的持續(xù)達(dá)標(biāo)。

2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (American College of Rheumatology, ACR) 指南[12]推薦別嘌醇或非布司他作為一線降尿酸藥，丙磺舒作為替代選擇；2020年ACR指南[4]將非布司他降為二線用藥；但ACR指南始終未提及苯溴馬隆(由于肝毒性美國(guó)FDA未獲批)。在歐洲，其抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 (European League Against Rheumatism, EULAR) 指南[13]則推薦別嘌醇為一線藥物，苯溴馬隆和非布司他列為備選藥物。而在我國(guó)別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆均為一線推薦[14]，并且在非布司他仿制藥出現(xiàn)以前，苯溴馬隆銷售量占比遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其它降尿酸藥。

那么，究竟是什么原因讓FDA未獲批的苯溴馬隆，在我國(guó)用得如火如荼呢？四種降尿酸藥相關(guān)ADEs的發(fā)生情況及異同如何？對(duì)于高尿酸血癥的患者，該如何選藥？這都是醫(yī)護(hù)工作者和患者最為關(guān)注的問(wèn)題。

因此，本文將通過(guò)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)苯溴馬隆、丙磺舒、別嘌醇、非布司他這四種降尿酸藥上市以來(lái)的ADEs上報(bào)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘與分析，以展現(xiàn)各降尿酸藥ADEs間的區(qū)別及聯(lián)系，分析降尿酸藥與其ADEs間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，并普及降尿酸藥用藥注意事項(xiàng)，促進(jìn)用藥安全。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

通過(guò)OpenVigil 2.1平臺(tái)(http://openvigil.sourceforge.net/)檢索FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中“Benzbromarone”(苯溴馬隆)、“Probenecid”(丙磺舒)、“Allopurinol”(別嘌醇)、“Febuxostat”(非布司他)從2004年至2020年共68季度的ADEs報(bào)告，并下載對(duì)應(yīng)的“Raw_data”和“Frequentist_methods”數(shù)據(jù)的“CSV”格式文件，然后導(dǎo)入到Microsoft Excel中進(jìn)行下一步處理。

1.2 數(shù)據(jù)篩選與清洗

剔除非目標(biāo)藥物、重復(fù)、ADEs項(xiàng)下為空白的報(bào)告。篩選后的ADEs根據(jù)《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)的“首選術(shù)語(yǔ)”(Preferred Term, PT)進(jìn)行編碼，并按MedDRA 24.0歸納到系統(tǒng)器官分類(System Organ CIass, SOC)中。

1.3 信號(hào)挖掘

本研究將采用基于比例失衡四格表(見表1)算法的PRR法和ROR法分別計(jì)算其PRR值及卡方值(2)、ROR值及95%的置信區(qū)間(95%CI)。上述方法計(jì)算簡(jiǎn)便、靈敏、特異性好、有利于發(fā)現(xiàn)早期信號(hào)、結(jié)果偏倚少，能較好的反映降尿酸藥ADEs間的信號(hào)強(qiáng)度并進(jìn)行比對(duì)[15]。

表1 比例失衡四格表

2 數(shù)據(jù)挖掘與分析

2.1 ADEs報(bào)告的基本情況

本研究共提取報(bào)告：苯溴馬隆2 161份、丙磺舒4 819份、別嘌醇47 1075份、非布司他56 000份；經(jīng)過(guò)清洗、篩選后納入：苯溴馬隆225份、丙磺舒613份、別嘌醇51 202份、非布司他7 272份。報(bào)告基本信息，如報(bào)告上報(bào)年份、患者性別、年齡、報(bào)告國(guó)家、藥物在事件中發(fā)生的作用等見表2。

表2 降尿酸藥不良事件報(bào)告的基本情況 %

研究顯示[20-21]，苯溴馬隆于1960年由法國(guó)Labaz公司原創(chuàng)研發(fā)，1970年上市，2000年進(jìn)入我國(guó)，2003年始因嚴(yán)重肝毒性，在歐洲(除德國(guó)外)大部分國(guó)家下架。苯溴馬隆雖在國(guó)外多個(gè)國(guó)家撤市且并未獲FDA批準(zhǔn)[22-23]，但卻在我國(guó)仍作為一線推薦并持續(xù)多年銷量第一，因此，我國(guó)是苯溴馬隆的使用大國(guó)，可惜的是我國(guó)國(guó)人使用FAERS系統(tǒng)上報(bào)藥品ADEs的情況仍較少，故FAERS系統(tǒng)上報(bào)的苯溴馬隆相關(guān)ADEs的例數(shù)較少，僅有225例。

非布司他[24-25]于2009年上市，并以其用藥劑量低、頻次少、降血尿酸效果好、過(guò)敏極少見[26]、輕中度腎功能不全仍可用等優(yōu)勢(shì)，受到了醫(yī)生和患者的熱捧，很多患者甚至將其推薦給病友，使得非布司他銷售量及占比率迅速提高?；仡櫛?可知，非布司他相關(guān)ADEs上報(bào)率于2015年達(dá)到峰值，占比21.04%。由于藥品相關(guān)ADEs當(dāng)年占比率與其當(dāng)年使用量及其長(zhǎng)期ADEs情況相關(guān)，而若前一年藥品ADEs上報(bào)率過(guò)高，便會(huì)引起國(guó)家、醫(yī)護(hù)工作者、患者的關(guān)注，而減少該藥的使用。因此，出現(xiàn)2016年ADEs的上報(bào)率驟減，而后逐增的現(xiàn)象。再者，2016年后ADEs的上報(bào)率逐增還可能與痛風(fēng)患者人數(shù)增加，該藥進(jìn)入醫(yī)保及其仿制藥的出現(xiàn)，價(jià)格降低、銷售量升高等因素有關(guān)。由于2019年2月，F(xiàn)DA再次發(fā)布了非布司他與心臟相關(guān)死亡以及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的安全警示，并要求限制非布司他的使用，而后將其降為二線用藥，故2020年非布司他相關(guān)ADEs占比再次急劇下降。

由表2還可得知，①別嘌醇的ADEs上報(bào)率雖為最高，但并不代表其ADEs發(fā)生率最高，需結(jié)合其使用例數(shù)分析。②不管使用的是何種降尿酸藥，男性發(fā)生ADEs的概率均高于女性，這與痛風(fēng)患病率男女性別比在2 ∶1～4 ∶1之間有明顯的相關(guān)性[9]。③本研究按未成年(≤17歲)、青年(18～44歲)、中年(45～64歲)、老年(65～84歲)及高齡老年(≥85歲)分組，可知ADEs的發(fā)生率老年>中年>青年>高齡老年/未成年，考慮與高尿酸血癥的患病年齡、患者壽命及易發(fā)不良事件的年齡段相關(guān)。④根據(jù)各國(guó)降尿酸藥ADEs的上報(bào)率情況，可知ADEs上報(bào)率最高的國(guó)家為美國(guó)(苯溴馬隆除外)，其次是日、德、英、法、加拿大。⑤根據(jù)藥物在事件發(fā)生的作用項(xiàng)下可知：各降尿酸藥相關(guān)ADEs的發(fā)生以伴隨作用為主，因相互作用而出現(xiàn)ADEs的占比較少，降尿酸藥作為主要懷疑藥物上報(bào)的占比較作為次要懷疑藥物的高。

2.2 ADEs信號(hào)累及的器官系統(tǒng)

將經(jīng)過(guò)篩選后的降尿酸藥相關(guān)ADEs信號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得2 245個(gè)信號(hào)，使用 MedDRA 24.0對(duì)有信號(hào)的PT進(jìn)行SOC分類(見圖1)。本研究根據(jù)主SOC對(duì)有信號(hào)的PT進(jìn)行分類從而避免PT重復(fù)納入的情況發(fā)生。

圖1 降尿酸藥不良事件的SOC分布

由圖1可知：①降尿酸藥ADEs信號(hào)數(shù)以別嘌醇為首達(dá)1 586種，其次為非布司他，并且這些藥物的信號(hào)類型與其ADEs上報(bào)率成正相關(guān)。②關(guān)于降尿酸藥的SOC分布，以各類檢驗(yàn)檢查指標(biāo)的異常為主，其次是血管相關(guān)疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、感染及侵襲類疾病、心臟相關(guān)疾病、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病。③無(wú)論何種降尿酸藥，其信號(hào)數(shù)最多的SOC項(xiàng)均為檢驗(yàn)檢查指標(biāo)的異常。④對(duì)于苯溴馬隆來(lái)說(shuō)，世界最為關(guān)注的肝功能損害方面的信號(hào)數(shù)較少(見表3)，其與我國(guó)藥品不良事件監(jiān)測(cè)網(wǎng)中2004—2013年收集的28例(占5.25%)苯溴馬隆肝毒性ADEs報(bào)告(14例肝功能異常、9例肝細(xì)胞損害，2例肝酶升高、2例肝炎、2例谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、1例谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、1例肝區(qū)疼痛)的表現(xiàn)相似。⑤對(duì)于別嘌醇來(lái)說(shuō)，世界最為關(guān)心的皮膚ADEs方面的信號(hào)有67個(gè)，共3 333例，表現(xiàn)為斑疹、丘疹、水皰疹、多形紅斑、急性廣泛性皮疹性膿皰病、皮膚脫屑、表皮剝脫、皮膚壞死等。⑥對(duì)于非布司他來(lái)說(shuō)，心臟ADEs方面的信號(hào)為35個(gè)，共928例，表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)緩、房顫、心律失常、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等心功能障礙類疾病。

表3 苯溴馬隆肝損害相關(guān)PT的檢測(cè)結(jié)果

2.3 頻數(shù)前50的降尿酸藥ADEs重疊情況的檢測(cè)結(jié)果

由于降尿酸藥相關(guān)ADEs幾乎涉及了所有SOC，單個(gè)SOC項(xiàng)下的PT數(shù)多，故本研究無(wú)法將所收集的4種降尿酸藥的全部PT在此一一展現(xiàn)。因此，本文擬展現(xiàn)各降尿酸藥頻數(shù)最多的前50 PT的重疊情況，以分析4種降尿酸藥相關(guān)ADEs的異同(見表4)。

表4 各降尿酸藥頻數(shù)前50PT的重疊情況的檢測(cè)結(jié)果

根據(jù)表4可知：①對(duì)于肝損害方面(肝功能異常，谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高)，非布司他與其對(duì)應(yīng)PT的相關(guān)性比苯溴馬隆強(qiáng)，后者又比別嘌醇強(qiáng)。②對(duì)于皮膚ADEs之多形紅斑中，藥物與其ADEs的信號(hào)強(qiáng)度：苯溴馬隆>丙磺舒>別嘌醇>非布司他。③對(duì)于心臟相關(guān)疾病方面，非布司他與心力衰竭的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較別嘌醇強(qiáng)，而在與心律失常的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較別嘌醇弱。④對(duì)于腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病方面，抑制尿酸生成藥(別嘌醇與非布司他)相關(guān)ADEs的信號(hào)強(qiáng)度較促尿酸排泄藥(苯溴馬隆與丙磺舒)強(qiáng)并且上報(bào)率更高，該現(xiàn)象的原因是：說(shuō)明書明確指出腎功能不全者應(yīng)限制甚至禁止使用促尿酸排泄藥，從而避免了相關(guān)ADEs的發(fā)生，而并非抑制尿酸生成藥更容易導(dǎo)致腎損害。

2.4 全部PT及前7 SOC項(xiàng)下 ADEs的重疊情況

圖2A展現(xiàn)的是各降尿酸藥全部PT重疊情況的Upset圖，圖2B-H是按照2.2得知的PT數(shù)最多的前7系統(tǒng)的重疊情況繪制得的Upset圖，可形象地展現(xiàn)4種降尿酸藥在全部SOC以及某個(gè)特定SOC中相關(guān)ADEs類型的重疊情況。其中，苯溴馬隆為粉色，丙磺舒為綠色，別嘌醇為藍(lán)色，非布司他為紫色。左上角的韋恩圖中，圓圈的大小表示藥物的陽(yáng)性ADEs數(shù)目多少(同一張圖才有可比性，如A與B無(wú)可比性)，圓圈交叉重疊區(qū)域表示藥物間陽(yáng)性ADEs的重合情況。同理地，左下角的彩色柱狀圖與各圓圈相對(duì)應(yīng)。右下方點(diǎn)與點(diǎn)之間的連線代表各藥物之間的交叉區(qū)域，右上的柱狀圖代表對(duì)應(yīng)藥物區(qū)域的陽(yáng)性ADEs數(shù)目。

注：A 全部SOC；B 檢驗(yàn)檢查指標(biāo)異常；C 血管相關(guān)疾?。籇 胃腸系統(tǒng)疾?。籈 感染及侵襲類疾??；F 心臟相關(guān)疾??；G 血液和淋巴系統(tǒng)疾?。籋 腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病

由圖2可知：①別嘌醇與非布司他相關(guān)ADEs的相似度最大，并且別嘌醇各系統(tǒng)的PT類型幾乎能覆蓋其余三種降尿酸藥。②苯溴馬隆與丙磺舒在血管相關(guān)疾病與感染及侵襲類疾病方面幾乎無(wú)重疊，由苯溴馬隆與丙磺舒全部PT的重疊情況知，其信號(hào)類型相似度較小。

3 討論

3.1 苯溴馬隆

無(wú)論是FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘還是我國(guó)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)所報(bào)導(dǎo)的，均表明了苯溴馬隆可致肝功能損害，但是是否與日本20年前個(gè)案報(bào)導(dǎo)的致死性爆發(fā)性肝損傷、爆發(fā)性肝炎、肝功能衰竭等嚴(yán)重肝毒性相關(guān)，目前暫未明確，至少在苯溴馬隆作為一線用藥且曾持續(xù)多年銷量第一的我國(guó)暫未報(bào)導(dǎo)。再者，在2014年底我國(guó)食藥監(jiān)對(duì)苯溴馬隆的風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估中，也認(rèn)為其在我國(guó)治療痛風(fēng)或高尿酸血癥的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。并且，表4也表明了肝功能損害方面的ADEs并非苯溴馬隆所特有的，苯溴馬隆甚至在肝損方面的ADEs關(guān)聯(lián)強(qiáng)度上弱于非布司他。

因此，對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用苯溴馬隆來(lái)控制尿酸水平的患者，也無(wú)需太過(guò)擔(dān)憂，但也要重視相關(guān)ADEs發(fā)生的可能性，故在應(yīng)用時(shí)，應(yīng)從小劑量開始，治療期間需大量飲水(不得少于1.5～2升)，酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑堿化尿液(尿液pH為6.5～6.8為宜)，定期復(fù)查肝功能，避免合用其他肝毒性藥物。用藥期間，如有不適，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)，避免自行停藥。

3.2 丙磺舒

由于丙磺舒在我國(guó)并非一線用藥，并因其用藥次數(shù)多、患者依從性較差、相互作用多、對(duì)患者腎功能的要求較高等情況，而在我國(guó)較少應(yīng)用[27]。但也應(yīng)了解相關(guān)用藥事項(xiàng)：老年人、肝功能不全、消化性潰瘍(包括既往史)不宜使用；磺胺過(guò)敏、腎功能不全、腫瘤患者禁用；避免合用水楊酸類藥物；服藥期間大量飲水(日2.5升左右)并同服堿化尿液的藥物(尿液pH為6.0～6.5為宜)。

3.3 別嘌醇

由于別嘌醇價(jià)廉、高效、耐受性好而被各國(guó)推薦為一線用藥，但其也會(huì)引起致死性的ADEs，即嚴(yán)重的皮膚不良事件。據(jù)我國(guó)藥品不良事件監(jiān)測(cè)網(wǎng)2012年收集的485例別嘌醇ADEs中，嚴(yán)重ADEs便占140例，并且以皮膚及其附件損害為首。2013年，我國(guó)藥品不良事件信息發(fā)布了別嘌醇可致重癥藥疹的警示。此外，其藥品說(shuō)明書添加了皮膚損害方面(剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥、重癥多形紅斑型藥疹、藥物超敏綜合征等)的黑框警示。故我們應(yīng)足夠重視此類ADEs事件的潛在發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究顯示[28]，別嘌醇嚴(yán)重皮膚ADEs的發(fā)生與HLA-B*58:01有關(guān)，并且在亞洲人(包括漢族和泰國(guó)后裔)和患有3期或更嚴(yán)重慢性腎病的韓國(guó)人中陽(yáng)性率較高[29]。因此，國(guó)人在使用別嘌醇前，應(yīng)先進(jìn)行HLA-B*58 ∶01基因檢測(cè)，陰性者方可用此藥。若在使用期間，出現(xiàn)皮疹，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就醫(yī)；若為嚴(yán)重皮膚ADEs，應(yīng)盡快予以“葡萄糖酸鈣注射液”或“地塞米松磷酸鈉注射液”或“復(fù)方倍他米松注射液”抗過(guò)敏，“多烯磷脂酰膽堿膠囊”護(hù)肝治療。

3.4 非布司他

各國(guó)紛紛將非布司他降為降尿酸的二線用藥，而我國(guó)仍將其作為一線推薦，考慮的是目前暫無(wú)亞裔人群心源性猝死增加的數(shù)據(jù)。但是，對(duì)于缺血性心臟病或充血性心力衰竭患者的降尿酸治療，各大指南均較為統(tǒng)一，即不推薦應(yīng)用非布司他作為治療。由于非布司他可能增加心臟相關(guān)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此，醫(yī)生在開具處方時(shí)，應(yīng)向患者告知：服藥階段需留意胸痛、氣短、頭暈/暈厥、心跳加快/不規(guī)則、說(shuō)話困難、身體單側(cè)麻木或虛弱、視力突然模糊、突發(fā)性劇烈頭痛等情況，如有不適，需及時(shí)就醫(yī)。

3.5 總結(jié)

雖降尿酸藥ADEs較多，涉及的器官系統(tǒng)較廣，個(gè)別ADEs還較重甚至致命，但對(duì)于有指征降尿酸治療且非藥物治療無(wú)效時(shí)仍不采取藥物措施者，就會(huì)有更多尿酸鹽晶體隨血液系統(tǒng)沉積到各個(gè)器官系統(tǒng)，引起一系列嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，降尿酸治療需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估，一旦有指征用藥便應(yīng)長(zhǎng)期規(guī)律服用，以使血尿酸控制在合適范圍內(nèi)，切勿因降尿酸藥相關(guān)ADEs而拒絕藥物治療，甚至隨意停藥。

3.6 展望

希望廣大醫(yī)務(wù)人員、專家通過(guò)研讀此文，能夠充分了解降尿酸藥可能引起的ADEs，尤其是嚴(yán)重ADEs，以及不同降尿酸藥ADEs的異同。藥品相關(guān)生產(chǎn)部門能夠加強(qiáng)上市后監(jiān)測(cè)，盡快完善且及時(shí)更新藥品說(shuō)明書安全性信息相關(guān)內(nèi)容，同時(shí)做好用藥宣講及培訓(xùn)，協(xié)助臨床合理用藥，促進(jìn)用藥安全。