雙環(huán)[1.1.1]戊烷衍生物的合成研究進展

黃 雨，張寅生

（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，江蘇省抗病毒靶向藥物研究重點實驗室，南京 211100）

雙環(huán)［1.1.1］戊烷（BCP）是一種具有三維立體結構的橋環(huán)骨架，其作為苯環(huán)、叔丁基和炔烴的生物電子等排體，已經(jīng)在藥物化學領域得到廣泛的應用［1］。一般而言，將BCP基團引入到類藥分子當中，會極大的改善它們的理化性質，例如水溶性、細胞膜滲透性和代謝穩(wěn)定性等［2］。隨著BCP 結構應用范圍的不斷擴展，其合成方法的研究也受到了人們的持續(xù)關注。

自1964 年，Wiberg 等［3］首次合成BCP 衍生物以來，人們已經(jīng)開發(fā)出了多種構建BCP 骨架的方法。其中比較具有實用價值和擴展性的方法有兩類：一類是雙環(huán)［1.1.0］丁烷的插碳反應，另一類是［1.1.1］螺漿烷的開環(huán)反應。此外，近兩年來，人們又發(fā)展了一些其他新穎的方法來構建手性或者多取代的BCP 衍生物。這些方法的應用，極大地豐富了BCP 化合物的多樣性。本文對上述BCP主要的合成方法和策略進行總結，期望能夠為新藥研發(fā)人員提供參考。

1 雙環(huán)[1.1.0]丁烷的插碳反應

雙環(huán)［1.1.0］丁烷的插碳反應是合成BCP 衍生物最早的方法之一，由Wiberg 等［4］于1965 年完成（圖1）。他們發(fā)現(xiàn)亞甲基卡賓可以與雙環(huán)［1.1.0］丁烷（1）發(fā)生插碳反應生成BCP 化合物2。但是該反應收率較低，僅有1%。隨后，Applequist等［5］對該反應條件進行優(yōu)化，通過二鹵卡賓與雙環(huán)［1.1.0］丁酯（4）反應，能以較好的收率得到BCP衍生物6。然而，由于合成化合物4的路線較長，該方法的應用受到了限制。

Figure 1 Synthetic route of compound 2(A)and compound 6(B)

目前，該方法主要應用于2-取代BCP 衍生物的合成當中。例如，Ma 等［6］和Bychek 等［7］分別以三甲基甲硅烷基2-氟磺?；?2，2-二氟乙酸酯和三甲基（三氟甲基）硅烷作為二氟卡賓的來源，與雙環(huán)［1.1.0］丁烷（8）進行插碳反應，合成了系列2，2-雙氟取代的BCP衍生物（圖2）。

Figure 2 Synthesis of difluoro-substituted bicyclo [1.1.1]pentanes

2 [1.1.1]螺漿烷的開環(huán)反應

［1.1.1］螺漿烷的開環(huán)反應是合成BCP 衍生物應用最為廣泛的方法。［1.1.1］螺漿烷具有很大的環(huán)張力［8］，其 橋 頭C1-C3 中心鍵的距離只有1.59 ??；谄涮赜械慕Y構特征，［1.1.1］螺漿烷也展現(xiàn)出了非常全面的反應性，即無論是自由基、親核試劑或者親電試劑，均可以和［1.1.1］螺漿烷發(fā)生開環(huán)反應［9］，這為BCP衍生物的合成提供了廣闊的空間。

2.1 [1.1.1]螺漿烷的合成

1982 年Wiberg 等［10］以1，3-二溴雙環(huán)［1.1.1］戊烷（11）為原料，經(jīng)分子內偶聯(lián)反應首次對［1.1.1］螺漿烷（10）進行了合成。然而其收率很低，難于大規(guī)模的制備。1985 年，Semmler 等［11］以商品化的1，1-二溴-2，2-二（氯甲基）環(huán)丙烷（12）為底物，在甲基鋰的作用下，成功地將［1.1.1］螺漿烷的合成收率提高到70%（圖3）。值得關注的是，［1.1.1］螺漿烷的穩(wěn)定性差，在使用它的時候一般需要現(xiàn)制現(xiàn)用。

Figure 3 Synthetic route of [1.1.1]propellane

2.2 自由基介導的開環(huán)反應

自由基介導的［1.1.1］螺漿烷開環(huán)反應一直以來是人們研究的熱點。相關研究表明［12］，［1.1.1］螺漿烷中的電荷轉移鍵（中心鍵）在自由基引發(fā)劑的作用下生成雙環(huán)戊基自由基（具有良好的熱力學和動力學穩(wěn)定性），然后在各種自由基捕獲劑的存在下可以得到結構多樣的BCP 衍生物。

2.2.1 三乙基硼烷介導下的自由基反應 2018年，Caputo 等［13］報道了三乙基硼烷引發(fā)的［1.1.1］螺漿烷與鹵代烷的原子轉移自由基加成開環(huán)反應（圖4），成功合成系列BCP 鹵化物。隨后，作者以BCP 碘代物為原料，先將其鋰化，然后成功地進行了多種官能團的轉化，這為復雜結構BCP 衍生物的構建奠定了基礎。

Figure 4 Synthesis of BCP analogues via triethylborane-initiated radical addition

2.2.2 可見光參與的自由基反應 2019 年，Nugent 等［14］首次報道了可見光催化下［1.1.1］螺漿烷與有機鹵代烷烴的自由基開環(huán)反應。該反應以fac-Ir（ppy）3作為光催化劑，新戊腈作為溶劑，在藍光照射下得到多種碘代BCP 衍生物。該反應條件溫和，收率高，底物適用性廣，非常適用于化合物的后期修飾。在此基礎上，該課題組［15］發(fā)現(xiàn)BCP 碘代物在鐵的催化下，可以直接與芳基或雜芳基格氏試劑發(fā)生熊田交叉耦合反應，從而高效地制備1，3-雙碳基取代的BCP衍生物（圖5）。

Figure 5 Photoredox-catalyzed radical reaction of organic halides with [1.1.1]propellane

2021年，Shin等［16］發(fā)現(xiàn)在可見光催化下，以N-氨基吡啶鹽為原料，可以向螺漿烷中同時引入氨基和吡啶環(huán)兩種官能團（圖6）。在該反應過程中，N-氨基吡啶鹽優(yōu)先與乙酸根陰離子形成一個電子供體-受體復合物，從而在無需光催化劑的作用下，可以順利地與［1.1.1］螺漿烷進行自由基開環(huán)反應。雖然該方法存在一定的局限性，例如BCP 基團一般處于吡啶氮原子的對位，但是此通用方法極大地拓展了BCP 的應用場景，具有非常重要的應用價值。

Figure 6 Strain-release aminopyridylation of [1.1.1]propellane

2021 年，Wong 等［17］報道了多催化體系下對［1.1.1］螺漿烷的不對稱自由基開環(huán)反應，成功合成了一系列α-手性BCP 衍生物（圖7）。該反應依次經(jīng)歷了光催化、有機催化和還原性氫原子轉移催化過程，實現(xiàn)了在自由基開環(huán)過程中對于BCP的α位立體中心構型的控制。

Figure 7 Catalytic asymmetric synthesis of α-chiral BCPs

2.2.3 硅自由基參與的自由基反應 2020 年，Kondo 等［18］報道了硅自由基參與的［1.1.1］螺漿烷的開環(huán)反應，并首次向BCP 骨架中同時引入含硅官能團和含硼官能團（圖8）。在光照條件下，作者以80%的收率得到硅硼化BCP 衍生物30。隨后通過該化合物中C-Si鍵或（和）C-B 鍵的轉化，合成了結構多樣的BCP 衍生物。不過，鑒于有關C-Si 鍵轉化的反應有限，所以該合成砌塊在藥物化學領域的應用會受到一定的限制。

Figure 8 UV-initiated silaboration of [1.1.1]propellane and further applications

2.2.4 多組分自由基開環(huán)反應 2017年，Kanazawa等［19］在密度泛函理論（DFT）計算的指導下，利用酰肼作為自由基前體，偶氮二甲酸二叔丁酯作為自由基受體，實現(xiàn)了首例鐵催化［1.1.1］螺漿烷的自由基多組分碳胺化反應（圖9）。所得產物經(jīng)過簡單的官能團轉換，可以轉變?yōu)?-取代BCP 氨基類化合物。

Figure 9 Iron(II)-catalyzed multicomponent carboamination of [1.1.1]propellane

2020 年，Kim 等［20］首次報道了以氮自由基引發(fā)的［1.1.1］螺漿烷三組分胺化反應（圖10）。作者推測該三組分反應經(jīng)歷了3 個過程：首先，在光催化劑的作用下，產生酰胺基自由基。隨后，酰胺基自由基與［1.1.1］螺漿烷發(fā)生自由開環(huán)反應，生成BCP 自由基。最后，3-酰胺化的BCP 自由基可以和多種試劑發(fā)生原子/基團轉移反應，從而產生一系列結構新穎的BCP衍生物。

2020年，Zhang等［21］利用光催化下產生的烷基自由基先對［1.1.1］螺漿烷進行開環(huán)，然后所產生的BCP 自由基中間體在銅催化劑作用下與各種親核試劑進行偶聯(lián)反應（圖11）。該方法條件溫和，適用于不同類型的烷基自由基前體和多種N，P，S-親核試劑。

Figure 10 Visible-light-mediated strain-release multicomponent reaction of [1.1.1]propellane with electrophilic nitrogen-radicals

Figure 11 Dual photoredox/coppercatalyzed three-component radical coupling of [1.1.1]propellane

雖然在大多數(shù)的情況下，［1.1.1］螺漿烷的自由基開環(huán)反應都可以得到理想的反應結果，但是該方法仍存在著一些局限性，例如反應條件要求嚴格，為了避免產生低聚物，需要嚴格控制反應的溫度和濃度［3］。又如，在一些情況下，需要對［1.1.1］螺漿烷進行進一步純化才能得到目標產物。此外，自由基開環(huán)反應可控性較差，有時候并不能得到預期的產物。例如Wiberg 等［22］發(fā)現(xiàn)，底物結構的微小改變會極大影響反應的結果（圖12）。

2.3 親核試劑介導的開環(huán)反應

2.3.1 有機鋰試劑介導的開環(huán)反應 1990 年，Della 等［23］發(fā)現(xiàn)1-溴雙環(huán)［1.1.1］戊烷（44）在叔丁基鋰的作用下，通入二氧化碳可以得到化合物46。其反應機制為1-溴雙環(huán)［1.1.1］戊烷先發(fā)生消除反應生成［1.1.1］螺漿烷，然后［1.1.1］螺漿烷在叔丁基鋰的作用下開環(huán)生成叔丁基雙環(huán)［1.1.1］戊基鋰中間體45，最后在二氧化碳的存在下生成BCP 羧酸化合物（圖13）。此外，4，4'-叔丁基聯(lián)苯鋰（LiDBB）和聯(lián)苯基鋰［24］均可以和［1.1.1］螺漿烷發(fā)生類似的開環(huán)反應。然而有趣的是，很少有報道以苯基鋰或者甲基鋰對［1.1.1］螺漿烷進行開環(huán)反應［25］。

2.3.2 格氏試劑介導的開環(huán)反應 格氏試劑介導的［1.1.1］螺漿烷的開環(huán)反應相比有機鋰試劑而言較為困難。2000年，Messner等［25］發(fā)現(xiàn)在35 ℃條件下，以乙醚為溶劑，反應3~7 d，才能夠以較高的收率得到3-芳基取代的BCP 溴化鎂中間體。在此基礎上，Makarov等［26］將反應溫度提高至100 ℃，成功地在保持收率的同時將反應時間縮短至3 h之內（圖14）。值得一提的是，3-芳基取代的BCP格氏試劑是一種重要的中間體，通過金屬催化反應可以構建結構復雜的1，3-二取代的BCP 衍生物［25-27］。

Figure 12 Side reaction in the reactions of [1.1.1]propellane with free radicals

Figure 13 Addition of t-butyllithium to [l.l.l]propellane

Figure 14 Addition of Grignard reagents to [l.l.l]propellane

2.3.3 渦輪酰胺介導的開環(huán)反應 2016 年，Baran 課題組［28］發(fā)現(xiàn)，仲胺在i-PrMgCl·LiCl 的作用下先生成相應的“渦輪酰胺”親核試劑，然后再對［1.1.1］螺漿烷進行開環(huán)加成反應，能夠以較高的收率得到含有BCP 結構的叔胺類化合物（圖15）。利用該方法，可以大規(guī)模地制備重要合成砌塊雙環(huán)［1.1.1］戊烷-1-胺（53）。

Figure15 Turbo-amide enabled ring opening of [1.1.1]propellane to access mono-substituted bicyclo [1.1.1]pentylamines

2.3.4 有機陰離子介導的開環(huán)反應 2018 年，Shelp等［29］發(fā)現(xiàn)原位生成的2-氮雜烯丙基陰離子在室溫條件下能夠快速地和［1.1.1］螺漿烷發(fā)生開環(huán)加成反應，從而以良好的收率得到BCP 芐基亞胺類化合物（圖16）。隨后，該課題組又發(fā)現(xiàn)在上述反應過程中添加頻哪醇硼酸酯，可以順利地得到BCP 芐亞胺頻哪醇硼酸酯［30］。在此基礎上，研究人員以醋酸鈀為催化劑，實現(xiàn)了BCP 硼酸酯與鹵代芳烴或雜芳烴的交叉偶聯(lián)反應，這為芳基取代BCP衍生物的合成開辟了新的途徑。

Figure 16 Reactions of 2-aryl-1,3-dithianes and [1.1.1]propellane

2.4 親電試劑介導的開環(huán)反應

親電試劑與［1.1.1］螺漿烷的反應特別的迅速，一般會生成四元開環(huán)產物。這是因為BCP 陽離子中間體不穩(wěn)定，很容易發(fā)生重排反應。但是，Wiberg 等［31］發(fā)現(xiàn)3-碘取代的BCP 陽離子卻相對穩(wěn)定，可以相繼和一些親核試劑反應（圖17）。

Figure 17 Reactions of [1.1.1]propellane with cationic species

3 其他合成方法

3.1 銠催化的BCP橋頭C-H鍵官能團化

2020 年，Garlets 等［32］報道了通過雙銠手性催化劑Rh2（S-TCPTAD）4合成α-手性BCP 分子的創(chuàng)新方法（圖18）。研究表明，在該反應體系中，雙銠催化劑可以選擇性地活化3位的碳氫鍵，從而對其進行官能團化。

Figure 18 Enantioselective C-H functionalization of bicyclo [1.1.1]pentanes

3.2 2-亞甲基取代[1.1.1]螺漿烷的開環(huán)反應

2020 年，Zhao 等［33］以1，3-二氯丙酮為起始原料，經(jīng)過4 步反應得到了2-亞甲基側鏈取代的［1.1.1］螺漿烷中間體63（圖19-A）。該化合物的中心鍵和［1.1.1］螺漿烷類似，也具有非常大的張力?；谠撝虚g體，研究人員合成了多個極具應用價值的合成砌塊，并成功地將其應用到藥物化學之中。Ma 等［34］基于相似的中間體，以“渦輪酰胺”親核試劑對其進行開環(huán)，合成了系列1-二烷基氨基-2-烷基雙環(huán)-［1.1.1］戊烷衍生物（圖19-B）。雖然此類方法有些冗長，但是這為1，2-或者1，2，3-取代的BCP 衍生物的合成提供了一條非常行之有效的策略，相信在不久的將來會得到廣泛的應用。

3.3 分子內偶聯(lián)環(huán)化反應

2021 年，Yang 等［35］通過分子內偶聯(lián)環(huán)化的策略，成功地合成了多種具有挑戰(zhàn)性的2-亞甲基取代的BCP 硼酸酯衍生物（圖20-A）。值得一提的是，通過硼酸酯的簡單轉化，可以得到許多復雜的2-亞甲基取代的BCP衍生物（圖20-B）。

Figure 19 Synthesis of 1,2-difunctionalized bicyclo [1.1.1]pentanes

Figure 20 Synthesis of BCP analogues via intramolecular cyclization

4 結 語

總之，BCP衍生物的合成已經(jīng)取得了很大的進展，特別是［1.1.1］螺漿烷開環(huán)反應的開發(fā)，極大地推動了BCP 結構在藥物化學中的應用。然而不可否認，目前的合成方法仍然存在著底物適用性差、反應條件苛刻等缺陷。未來，研究人員可以將一些新興的技術方法（如電化學等）應用到BCP 衍生物的合成當中。此外，如何從現(xiàn)有的BCP 分子砌塊出發(fā)，構建結構復雜的BCP 衍生物也值得進一步關注。