腹腔來源淋巴上皮瘤樣癌一例

王珺平，陳可和，陳振祥，黃 敏

1 病例介紹

患者，女，23歲。2019年1月體檢B超示肝臟占位，訴乏力，至廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院就診。肝臟CT示：肝門區(qū)、胰頭、胰體周圍、胃底區(qū)、右側(cè)心膈角多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊影，包繞血管；肝左內(nèi)葉多發(fā)占位。查體：卡氏評分90分，心、肺、腹腔檢查無異常。實驗室檢查：癌相關(guān)抗原-125 214.98 U/ml，癌相關(guān)抗原-199 41.69 U/ml。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、凝血6項、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、癌相關(guān)抗原-153、甲胎蛋白、癌相關(guān)抗原24-2檢測值均在正常范圍內(nèi)。梅毒螺旋體酶免疫試驗、HIV抗體檢測、丙肝抗體檢測、乙肝兩對半、EB病毒DNA載量均為陰性。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET/CT)示：腹腔內(nèi)腫物為多發(fā)大小不等軟組織腫塊，較大者約7.5 cm×7.3 cm，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)11.8，平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVave)11.3；肝臟左內(nèi)葉見數(shù)個類圓形低密度結(jié)節(jié)，較大者約2.7 cm×2.3 cm，SUVmax 6.1，SUVave 5.4(見圖1)。2019年3月12日在CT引導(dǎo)下行腹腔內(nèi)腫物穿刺活檢術(shù)，病理示：腹腔內(nèi)腫物穿刺組織，間質(zhì)大量淋巴、漿細(xì)胞浸潤，上皮樣腫瘤細(xì)胞彌漫分布，腫瘤細(xì)胞邊界不清，細(xì)胞核圓形、多邊形，核仁大嗜酸性(見圖2)，結(jié)合免疫組化及形態(tài)學(xué)考慮淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC)。免疫組化：CK(+)、Vimentin(±)、EGFR(+)、Ki-67×2約40%腫瘤細(xì)胞為陽性、LCA(-)、S-100(-)、HMB45(-)、Oct3/4(-)、CD117×2(-)、SALL4(-)。原位雜交：EBER(+)。結(jié)合臨床資料，診斷為腹腔LELC并肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移Ⅳ期。既往有橋本甲狀腺炎病史，長期服用優(yōu)甲樂。2019年3月22日始予一線紫杉醇+順鉑化療(紫杉醇175 mg/m2，第1天靜滴+順鉑25 mg/m2，第1～3天靜滴；每3周1次)，共4個周期，最好療效為疾病穩(wěn)定。2019年6月25日始予二線特瑞普利單抗+吉西他濱+奈達(dá)鉑聯(lián)合治療(特瑞普利單抗240 mg，第1天靜滴+吉西他濱1 g/m2，第1天，第8天，靜滴+奈達(dá)鉑40 mg/m2，第1～2天靜滴；每3周1次)，共6個周期，最好療效為疾病部分緩解，未觀察到免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性，治療耐受性可。2019年11月21日始予特瑞普利單抗維持治療。按照實體瘤免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)[1]，2個周期療效為待證實的疾病進展，第3、4周期后，患者未能按時到院。2020年3月20日到院，CT示：肝門區(qū)、胰周區(qū)、胃底小彎側(cè)、右側(cè)心膈角和腹主動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大融合，病灶較前增多增大；肝臟病灶大致同前。療效為已證實的疾病進展。患者功能狀態(tài)評分1分，行程序性死亡蛋白-1(programmed death protein-1，PD-1)抑制劑繼續(xù)治療。2020年3月24日始予三線特瑞普利單抗+安羅替尼聯(lián)合治療(特瑞普利單抗240 mg，第1天靜滴+安羅替尼12 mg，口服1次/d，第1～14天口服；每3周1次)，共4個周期，最好療效為疾病穩(wěn)定，治療耐受性可。三線治療期間，2020年4月15日至2020年5月16日行腹腔病灶姑息放療，共4 500 cGy/25 f/180 cGy。曾出現(xiàn)Ⅰ度惡心，Ⅰ度上腹痛，Ⅰ度手足綜合征，Ⅱ度白細(xì)胞減少，Ⅰ度血小板減少。2020年6月10日CT：腹腔病灶縮小，雙側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)較前增多增大，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤增多增大。評估疾病進展。送血液高通量測序，間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因Exon 26 p.A1280V c.3839C>T突變，突變豐度1.37%。2020年6月12日始予四線阿來替尼+安羅替尼聯(lián)合治療(阿來替尼600 mg，口服2次/d+安羅替尼10 mg，口服1次/d，第1～14天，每3周1次)。用藥1周后出現(xiàn)全身皮疹伴瘙癢，按不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，判斷為3級丘疹膿皰樣皮疹，停用藥物，進行防曬保濕，皮膚科對癥用藥治療1周后皮疹逐步消失，重新使用阿來替尼+安羅替尼治療，逐步加量至原劑量，患者未出現(xiàn)新的皮疹。2020年7月9日患者至中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科門診就診，病理會診結(jié)果：腹腔內(nèi)腫物的形態(tài)考慮為分化差的癌，結(jié)合病史和免疫組化，傾向診斷為LELC。EB病毒DNA載量2.97×105copy/ml。CT示右側(cè)腹膜和右側(cè)后肋胸膜結(jié)節(jié)，為新發(fā)病灶。髖關(guān)節(jié)MRI示新發(fā)左側(cè)髖臼和坐骨骨轉(zhuǎn)移瘤，右側(cè)盆壁和髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大。評估疾病進展后停用阿來替尼+安羅替尼。隨訪患者死亡時間為2020年8月22日，總生存期19個月，無進展生存時間(progression-free survival，PFS)1為3個月，PFS2為9個月，PFS3為2.5個月，PFS4為1個月。

圖1 患者治療前PET/CT影像所見

圖2 患者腹腔內(nèi)腫物穿刺組織常規(guī)病理切片(HE×100)

2 討論

2.1LELC是一種組織學(xué)上與鼻咽未分化癌相似[2]，但發(fā)生于鼻咽以外前腸起源的器官如肺[3]、胃[4]、胸腺[5]、子宮[6]、肝臟[7]、膀胱[8]等部位的惡性腫瘤，臨床上罕見，國內(nèi)外文獻(xiàn)多為個案報道。報道我院收治的1例腹腔來源的晚期LELC，探討腹腔LELC診斷、治療及預(yù)后，以提高對本病的認(rèn)識。

2.2該患者首診已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無法行根治性手術(shù)，病灶范圍大，不宜行局部放療，故行全身抗腫瘤治療。由于腹腔LELC較罕見，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。鼻咽以外器官LELC以肺LELC報道多見，治療經(jīng)驗相對豐富，故治療方案主要參考肺LELC。按照2015年世界衛(wèi)生組織病理分類，肺LELC屬于非小細(xì)胞肺癌[9]。

2.3一線紫杉醇+順鉑化療治療效果不佳，PFS1僅3個月，若二線繼續(xù)常規(guī)化療方案，預(yù)期療效欠佳。文獻(xiàn)報道，原發(fā)性肺LELC腫瘤細(xì)胞具有較高的程序性死亡受體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的陽性表達(dá)率[10-11]。Kumar等[12]報道2例多線化療后進展的晚期肺LELC，對PD-1抑制劑納武利尤單抗的治療反應(yīng)良好。高水平的PD-L1表達(dá)說明，其可能在腫瘤的發(fā)病機理中起作用，PD-1/PD-L1抗體的免疫治療可能是LELC患者一線治療失敗后的選擇。故二線選擇PD-1抑制劑聯(lián)合常規(guī)化療方案，使用特瑞普利單抗+吉西他濱+奈達(dá)鉑治療。完成6個周期后，參考晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，選擇有效低毒的特瑞普利單抗維持治療。PFS2長達(dá)9個月，最好療效為疾病部分緩解。因患者個人原因，治療前未檢測PD-L1表達(dá)水平。后續(xù)進行二線方案治療，但患者沒有出現(xiàn)臨床癥狀，不屬于疾病快速進展，臨床醫(yī)師判斷存在臨床獲益，且PD-1抑制劑治療耐受性良好，故選擇疾病進展后繼續(xù)治療，三線沿用特瑞普利單抗。有研究報道，免疫檢查點抑制劑和抗血管生成藥物具有增強協(xié)同作用[13]，故三線使用特瑞普利單抗+安羅替尼聯(lián)合治療，配合腹腔病灶姑息放療。三線治療進展后送檢高通量測序，尋找個體化治療方案。ALK基因Exon 26 p.A1280V c.3839C>T突變，阿來替尼是第二代ALK抑制劑。有研究報道阿來替尼用于晚期ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療時，中位PFS高達(dá)34.8個月[14]?；颊咭咽褂枚嗑€藥物，已無更好的藥物選擇。與患者充分溝通經(jīng)患者同意后，四線使用超說明書和臨床試驗數(shù)據(jù)用藥。四線選用阿來替尼聯(lián)合安羅替尼，PFS4僅1個月，且出現(xiàn)2級痤瘡樣皮疹。皮疹原因可能與細(xì)胞色素P4503A4酶代謝有關(guān)。安羅替尼對細(xì)胞色素P4503A4酶有中等強度抑制作用，需避免與經(jīng)過這些酶代謝的窄治療范圍的藥物同時應(yīng)用。基因高通量測序指導(dǎo)下的個體化治療尚需臨床醫(yī)師更多的臨床實踐和經(jīng)驗分享。

2.4文獻(xiàn)報道，EB病毒DNA載量是肺部LELC患者的獨立不良預(yù)后因素[15]，腹腔LELC未見相關(guān)報道。該患者首診病理顯示EBER(+)，提示EB病毒可能參與腫瘤發(fā)生。患者首診EB病毒DNA載量陰性，四線治療進展后EB病毒DNA載量轉(zhuǎn)為陽性，可能提示預(yù)后不良，尚待收集更多臨床病例資料進行探討。

2.5此病例不足之處在于通過腹腔腫物穿刺標(biāo)本確診。因患者首診Ⅳ期惡性腫瘤，難以通過手術(shù)根治，故臨床醫(yī)師依據(jù)臨床診療常規(guī)，及時開始全身抗腫瘤治療。若能通過腹腔鏡手術(shù)尋找原發(fā)部位，將更具有臨床意義。