西格列汀聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療2型糖尿病微血管病變的臨床效果

雷飛 　曹宏

【摘要】 目的：探討西格列汀聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療2型糖尿病微血管病變患者的效果及對(duì)其血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激、血清炎癥細(xì)胞因子、血脂的影響。方法：選取2018年1月-2021年1月于九江市柴桑區(qū)人民醫(yī)院住院的2型糖尿病微血管病變患者116例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組58例。對(duì)照組給予胰島素，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予西格列汀。觀察兩組患者臨床療效、血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激、血清炎癥細(xì)胞因子及血脂。結(jié)果：治療前，兩組血糖情況、血液流變學(xué)指標(biāo)、血清炎癥因子指標(biāo)、氧化應(yīng)激因子、血脂水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血小板聚集率、IL-6、IL-8、TNF-α、CRP、MDA、Cys C、TC、TG、LDL-C均較治療前下降，T-AOC、SOD、HDL-C均較治療前升高，且觀察組血糖、血液流變學(xué)指標(biāo)、血清炎癥因子、氧化應(yīng)激因子水平、血脂水平改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：西格列汀聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病微血管病變患者臨床療效確切，可改善血液流變學(xué)指標(biāo)，降低胰島素抵抗，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和血脂情況，減輕炎癥反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 西格列汀 微血管病變 2型糖尿病 血清炎癥細(xì)胞因子

The Clinical Effect of Sitagliptin Combined with Insulin Intensive Treatment of Type 2 Diabetic Microangiopathy/LEI Fei， CAO Hong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 00-004

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of Sitagliptin combined with Insulin intensive treatment on type 2 diabetic microangiopathy and its effect on hemodynamics， oxidative stress， serum inflammatory cytokines and blood lipids. Method： A total of 116 patients with type 2 diabetic microangiopathopathy hospitalized in Chaisang District People’s Hospital， Jiujiang City from January 2018 to January 2021 were selected and divided into observation group and control group according to random number table method， with 58 cases in each group. The control group was given Insulin， and the observation group was given Sitagliptin on the basis of the control group. Clinical efficacy and hemodynamics， oxidative stress， serum inflammatory cytokines and blood lipid were observed in two groups. Result： Before treatment， there were no statistically significant differences in blood glucose， hemorheology， serum inflammatory factors， oxidative stress factors and blood lipid levels between the two groups （P>0.05）. After treatment， FBG， 2 h PG， HbA1c， whole blood high shear viscosity， whole blood low shear viscosity， plasma viscosity， platelet aggregation rate， IL-6， IL-8， TNF-α， CRP， MDA， Cys C， TC， TG and LDL-C in both groups were decreased compared with before treatment， while T-AOC， SOD， HDL-C were increased compared with before treatment， the improvement of blood glucose， hemorheology indexes， serum inflammatory factors， oxidative stress factors and blood lipid levels in the observation group were better than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Sitagliptin combined with Insulin intensive therapy has significant effects in patients with type 2 diabetic microangiopathy， which can improve hemorheology indexes， reduce Insulin resistance， regulate oxidative stress and blood lipid levels， reduce the degree of inflammation.

[Key words] Sitagliptin Microangiopathy Type 2 diabetes Serum inflammatory cytokines

First-author’s address： Chaisang District People’s Hospital， Jiujiang City， Jiangxi Province， Jiujiang 332100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.001

微血管病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，包括糖尿病神經(jīng)病變（DNP）、糖尿病腎病（DN）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR），其中DNP是最常見的微血管病變[1-2]。主要表現(xiàn)為肢體麻木、感覺和運(yùn)動(dòng)障礙，隨著病情進(jìn)展可引起多器官組織損傷，是影響糖尿病患者遠(yuǎn)期預(yù)后重要因素。目前胰島素治療是T2DM患者主要治療方法，但近年來(lái)隨著老年2型糖尿病患者胰島素抵抗相關(guān)報(bào)道逐漸增多，需要更多胰島素計(jì)量來(lái)控制血糖，隨之而來(lái)的是低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。西格列汀是治療T2DM的一線用藥，具有抑制胰高血糖素分泌、調(diào)節(jié)胰島素分泌等作用[3]。本研究擬探討西格列汀聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病微血管病變的臨床療效及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激、血清炎癥細(xì)胞因子及血脂的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2021年1月于九江市柴桑區(qū)人民醫(yī)院住院的2型糖尿病微血管病變患者116例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組58例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2017年版中國(guó)2型糖尿病防治指南[4];（2）符合糖尿病性微血管病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他類型糖尿病;（2）嚴(yán)重的肝腎功能不全;（3）對(duì)本研究藥物過(guò)敏者;（4）拒絕參與本次研究的患者。本研究經(jīng)九江市柴桑區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)療法。對(duì)照組給予胰島素強(qiáng)化治療，使用重組甘精胰島素注射液（生產(chǎn)廠家：甘李藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050051，規(guī)格：3 mL︰300單位/支），初始劑量為0.25 U/（kg·d）皮下注射;精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液[生產(chǎn)廠家：甘李藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20140005，規(guī)格：

3 mL︰300單位（筆芯）]，初始劑量為0.25 U/（kg·d），分配至三餐飯前皮下注射。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予西格列?。ㄉa(chǎn)廠家：Merck Sharp &Dohme Ltd公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20140153，規(guī)格：100 mg/粒），1次/d，兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖情況 空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.3.2 血液流變學(xué)指標(biāo) 全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血小板聚集率。

1.3.3 血清炎癥因子指標(biāo) 白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

1.3.4 氧化應(yīng)激因子 總抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）水平、丙二醛（MDA）水平、胱抑素C（Cys C）水平。

1.3.5 血脂水平 總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者血糖情況比較 治療前，兩組血糖情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c均較治療前下降，且觀察組血糖改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血小板聚集率均較治療前下降，且觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-6、IL-8、TNF-α、CRP均較治療前下降，且觀察組血清炎癥因子改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組患者氧化應(yīng)激因子水平比較 治療前，兩組氧化應(yīng)激因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組T-AOC、SOD均較治療前升高，MDA、Cys C均較治療前下降，且觀察組氧化應(yīng)激因子水平改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組患者血脂水平比較 治療前，兩組血脂水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組TC、TG、LDL-C均較治療前下降，HDL-C均較治療前升高，且觀察組血脂水平改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

2型糖尿病是臨床內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的疾病，其中胰島素抵抗無(wú)法有效利用體內(nèi)胰島素和胰島素分泌不足是常見的致病因素。老年T2DM患者病程長(zhǎng)，其中胰島素抵抗是T2DM常見的發(fā)病因素。主要表現(xiàn)為對(duì)體內(nèi)葡萄糖利用率以及攝取率均低于正常，引起血糖異常升高，隨著病情變化，將會(huì)引起不可逆損傷[6-7]。此外，T2DM患者因?yàn)樯碚{(diào)節(jié)胰島素功能低下，機(jī)體很難隨著體內(nèi)血糖波動(dòng)來(lái)釋放適量的胰島素，因此血糖波動(dòng)較大[8]。研究表明，大多數(shù)T2DM患者胰島β細(xì)胞損傷，將會(huì)加重胰島素抵抗，若血糖無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行糾正，將會(huì)加重機(jī)體蛋白質(zhì)分解，引起惡性循環(huán)，最終引起胰島β細(xì)胞功能不可逆性損傷[9-10]。因此選擇合適的降糖方案控制血糖顯得尤為關(guān)鍵。糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是影響糖尿病患者遠(yuǎn)期預(yù)后重要因素，可引起多器官組織損傷。發(fā)病機(jī)制主要考慮代謝學(xué)說(shuō)、血管學(xué)說(shuō)等。

目前胰島素治療是T2DM患者主要方法，但近年來(lái)隨著老年2型糖尿病患者胰島素抵抗相關(guān)報(bào)道逐漸增多，常規(guī)劑量將無(wú)法控制血糖平穩(wěn)，且重組賴脯胰島素是一種短效胰島素，持續(xù)時(shí)間短，大劑量藥物可能引起患者低血糖、惡心等不適[11-12]。因此有學(xué)者提出對(duì)于T2DM患者使用胰島素治療時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用口服藥物來(lái)控制血糖。西格列汀是臨床最早治療T2DM的二肽基肽酶（DPP）-4抑制劑，通過(guò)抑制DPP-4活性，可以提高活性腸促胰素水平，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，增加胰島β細(xì)胞活性來(lái)控制血糖[13-14]。此外，西格列汀可以抑制絲氨酸蛋白酶活性，減少葡萄糖依賴性胰島素的分泌，進(jìn)而增加內(nèi)源性胰島素含量，最終引起糖化血紅蛋白和餐后2 h血糖下降[15-16]。再者，西格列汀可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)食物攝入，延緩胃排空時(shí)間，從而發(fā)揮穩(wěn)定降糖作用[17]。研究表明，西格列汀聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療對(duì)T2DM患者降糖作用顯著，提高患者胰島β細(xì)胞分泌功能[18-19]。

T-AOC、SOD是體內(nèi)參與抗氧化應(yīng)激的主要抗氧化酶。CRP、IL-6、TNF-α是機(jī)體內(nèi)重要的炎癥因子，與微血管病變存在密切聯(lián)系[20]。本研究提示觀察組血清炎癥因子、氧化應(yīng)激水平改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病微血管病變患者臨床療效確切，可改善血液流變學(xué)指標(biāo)，降低胰島素抵抗，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和血脂情況，減輕炎癥反應(yīng)。

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（收稿日期：2021-09-18）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81870544）

①江西省九江市柴桑區(qū)人民醫(yī)院 江西 九江 332100

②南通大學(xué)第三附屬醫(yī)院

通信作者：雷飛