Wnt5a調(diào)控牙源性干細(xì)胞作用的研究進(jìn)展

鄭曉容?王金華

摘要：牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞在干細(xì)胞治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。生長(zhǎng)因子刺激細(xì)胞增殖、分化和預(yù)防凋亡，決定干細(xì)胞命運(yùn)。Wnt5a 是一種分泌性糖蛋白，參與牙胚發(fā)育和牙組織形成。本文對(duì)Wnt5a對(duì)牙源性干細(xì)胞的調(diào)控作用及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為牙組織工程提供思路。

關(guān)鍵詞：牙源性干細(xì)胞;Wnt家族成員5a;牙髓根尖周炎;牙周炎

【中圖分類號(hào)】 R781.31 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）08--02

Abstract： The odontogenic MSCs play a key role in stem cell-based therapies. Growth factors are involved in stimulating cell proliferation， differentiation， and preventing apoptosis， thus determining progenitor cell fate. Wnt5a is involved in the development of tooth embryos and tissue structure formation of the tooth. In this paper， we review the regulatory role of Wnt5a on odontogenic stem cells and related mechanisms， to provide ideas for tooth tissue engineering.

Key words： Odontogenic stem cells; Wnt5a; Periapical pulpitis; Periodontitis; Tissue engineering

牙源性干細(xì)胞具有間質(zhì)干細(xì)胞特征如成纖維細(xì)胞樣結(jié)構(gòu)、表達(dá)間質(zhì)干細(xì)胞特征表面抗原、克隆形成、多向分化和免疫調(diào)節(jié)功能[1]。包括牙髓干細(xì)胞（DPSCs）、牙囊干細(xì)胞（DFPCs）、牙乳頭細(xì)胞（SCAP）、牙胚干細(xì)胞（TGSCs）、牙周韌帶干細(xì)胞（PDLSCs）、脫落乳牙牙髓干細(xì)胞（SHED）、牙齦來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞和牙槽骨來(lái)源干細(xì)胞。

Wnt5a廣泛表達(dá)于牙發(fā)育各個(gè)階段，同時(shí)在牙髓根尖周炎、牙周炎等病理狀態(tài)下調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、遷移等生物行為。本綜述重點(diǎn)介紹目前對(duì)Wnt5a在常見(jiàn)牙源性干細(xì)胞生理和病理狀態(tài)下的調(diào)控，以及在牙周組織再生中的作用。

1. Wnt5a信號(hào)和功能

Wnt5a 是一種分泌糖蛋白，屬于非經(jīng)典 Wnt 家族，結(jié)合酪氨酸激酶樣孤兒受體（RoRs）、卷曲受體家族（Fzd 受體）和共受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（Lrp）5 和 6，通過(guò)非經(jīng)典信號(hào)通路包括平面細(xì)胞極性通路、鈣離子通路調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移和分化。Wnt5a在牙齒發(fā)育中參與調(diào)節(jié)牙齒的形態(tài)、大小、組織結(jié)構(gòu)[3]。

2. Wnt5a 對(duì)DPSC的調(diào)控

牙齒發(fā)育過(guò)程中，Wnt5a在牙間質(zhì)中的表達(dá)非常突出。hsa-miR-516a-3p在DPSC中高表達(dá)，Wnt5a作為其靶蛋白參與對(duì)DPSC的生物過(guò)程的調(diào)控。DPSC的成骨成牙本質(zhì)分化能力對(duì)于牙體組織的修復(fù)、改建、再生是一個(gè)關(guān)鍵因素，有研究發(fā)現(xiàn)，Wnt5a參與了DPSC分化的調(diào)控[4]，Wnt5a的表達(dá)下降伴隨著DPSC分化能力降低。

牙髓炎是牙髓組織的炎癥性疾病，Wnt5a通過(guò)MAPK/-P38/ERK通路上調(diào)IL-17的表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥的進(jìn)展[5]。此外，Wnt5a可以激活PCP的核心成分Vangl2，通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子/化學(xué)因子來(lái)抑制炎癥反應(yīng)[6]。說(shuō)明Wnt5a參與抗炎與促炎的調(diào)節(jié)。脂多糖作為一種細(xì)胞內(nèi)毒素，通過(guò)Toll樣受體4、骨髓分化因子88、磷脂酰肌醇3-OH激酶/AKT和NF-Kappa B途徑增強(qiáng)人DPSC中Wnt5a的表達(dá)[7]，上調(diào)NG2+細(xì)胞的牙骨質(zhì)分化能力?？偟膩?lái)說(shuō)，Wnt5a在生理情況和病理炎癥情況下調(diào)控牙髓細(xì)胞的分化。

3. Wnt5a 對(duì)牙周膜干細(xì)胞的調(diào)控

Wnt5a在牙周膜中的表達(dá)受到咬合和咀嚼的生理機(jī)械應(yīng)力調(diào)控。Wnt5a及其受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（Ror2）在人牙周膜組織中表達(dá)，通過(guò)Ror2/JNK信號(hào)抑制了PDLSC的成骨分化，防止牙周膜非生理性礦化的發(fā)展[8]。

牙周病是由牙周病細(xì)菌的炎癥免疫反應(yīng)。 Wnt5a在中重度慢性牙周炎的齦溝液中相較于牙周正常者顯著高表達(dá)[9]，與臨床附著喪失和牙周袋深度呈線性關(guān)系[10]，因此Wnt5a的表達(dá)在牙周病中具有診斷價(jià)值。最近發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌與牙周炎的進(jìn)展相關(guān)，Wnt5a在幽門(mén)螺桿菌刺激后表達(dá)上升，可能參與牙周炎的進(jìn)展。骨膜素參與牙周病的愈合相關(guān)，早期牙周炎中Wnt5a通過(guò)CaMKII途徑上調(diào)骨膜素維持牙周組織平衡[11]?？偟膩?lái)說(shuō)，Wnt5a與牙周炎的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，可以作為診斷和治療的靶點(diǎn)。

4. Wnt5a對(duì)牙囊細(xì)胞和SCAPs的調(diào)控

Wnt5a自鐘形期早期起在牙乳頭組織中表達(dá)。通過(guò)RhoA和JNK信號(hào)調(diào)控促進(jìn)SCAPs粘附和焦點(diǎn)粘附復(fù)合物（FACs）的形成，抑制遷移[12]，調(diào)控細(xì)胞成骨分化。

人類DFCs參與形成牙周膜、牙槽骨、牙骨質(zhì)。Wnt5a的過(guò)表達(dá)支持DFC的增殖和分化活性[13]。在根尖周炎組織中，Wnt5a的表達(dá)明顯升高，促進(jìn)了骨吸收的發(fā)展[14]。以上說(shuō)明Wnt5a參與了DFC的生理性增殖、分化，同時(shí)也在根尖周炎癥情況下調(diào)控牙囊干細(xì)胞的分化。

5. Wnt5a與牙周組織再生

牙槽骨具有終身改建的特性，正畸牙移動(dòng)張力側(cè)的骨重建受到Wnt5a的調(diào)控[15]。外泌體參與的無(wú)細(xì)胞治療近年來(lái)被廣泛關(guān)注，Nakao發(fā)現(xiàn)TNF-α處理的人牙齦來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體miR-1260b靶向Wnt5a介導(dǎo)的RANKL通路并抑制其破骨細(xì)胞活性，并抑制牙周骨丟失，有望在組織工程領(lǐng)域應(yīng)用以促進(jìn)牙周骨再生。

6. 小結(jié)

綜上，Wnt5廣泛表達(dá)于牙發(fā)育相關(guān)的各個(gè)組織中，對(duì)牙齒發(fā)育形態(tài)、大小具有決定作用。在生理和病理情況下調(diào)控牙源性干細(xì)胞的增殖、遷移、分化能力，未來(lái)有望在組織工程有更加光明的應(yīng)用前景。

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作者簡(jiǎn)介：鄭曉容，女，1995-12，漢族，四川自貢，碩士在讀，Wnt5a與干細(xì)胞分化機(jī)制。