腫瘤異質(zhì)性與抗腫瘤靶向藥物的耐藥性分析

張清泉?曹栩碩?易亮

摘要：目的：對腫瘤異質(zhì)性及抗腫瘤靶向藥物的耐藥性特點(diǎn)進(jìn)行了分析研究。方法：以PubMed、Medline、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的與腫瘤異質(zhì)性與抗腫瘤靶向藥物耐藥性有關(guān)的文獻(xiàn)為研究對象，并結(jié)合實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了分析探究。結(jié)果：靶向藥物的耐藥性受多種因素的影響，而腫瘤異質(zhì)性則能夠影響到其實(shí)際治療效果。結(jié)論：臨床治療中可以腫瘤的異質(zhì)性特點(diǎn)為參考，并根據(jù)不同耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制給予相應(yīng)的治療措施，以提高治療效果。

關(guān)鍵詞：腫瘤異質(zhì)性;抗腫瘤靶向藥物;耐藥性分析

【中圖分類號】 R749.053 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--01

對腫瘤患者來說，因?yàn)槟退幮远鴮?dǎo)致的治療失敗問題已經(jīng)成為了臨床醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。在基因組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)高速發(fā)展的大背景下，已經(jīng)基本證實(shí)腫瘤異質(zhì)性才是導(dǎo)致耐藥性的主要原因，這一要點(diǎn)是新藥研發(fā)以及治療方案優(yōu)化改進(jìn)的關(guān)鍵。

1.一般資料

1.1腫瘤異質(zhì)性的概念

所謂“腫瘤異質(zhì)性”即因?yàn)橥荒[瘤瘤體內(nèi)存在不同基因型細(xì)胞而導(dǎo)致的表征不一樣的特性?，F(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)中一般將其分為患者異質(zhì)性和瘤內(nèi)異質(zhì)性兩種類型，前者指的是相同腫瘤出現(xiàn)在不同患者身上造成的差異，后者指的是同一患者、同一部位出現(xiàn)不同腫瘤而造成的差異[1]。

近些年，抗腫瘤靶向藥物取得了明顯的發(fā)展，相關(guān)藥物的臨床實(shí)踐也開創(chuàng)了惡性腫瘤治療的新篇章。過去我們認(rèn)為只要深入研究腫瘤的發(fā)生及演化調(diào)節(jié)機(jī)制，進(jìn)而推進(jìn)靶向藥物的研究實(shí)踐，便可以達(dá)到治愈腫瘤的目的，但腫瘤異質(zhì)性特點(diǎn)被證實(shí)后這一治療模式卻遭遇到了前所未有的挑戰(zhàn)。

1.2研究腫瘤異質(zhì)性對優(yōu)化腫瘤研究及治療的意義

面對未知的治療環(huán)境，對腫瘤異質(zhì)性特點(diǎn)進(jìn)行深入研究能夠幫助我們更好的了解腫瘤的發(fā)生機(jī)制、演化規(guī)律，并明確腫瘤不同發(fā)病階段不良反應(yīng)的具體原因?，F(xiàn)階段，腫瘤免疫療法已經(jīng)在臨床中得到了相對廣泛的應(yīng)用，且取得了較好的療效，有部分專家認(rèn)為我們可以借此根治腫瘤，但其實(shí)如何選擇免疫治療的作用靶點(diǎn)仍是困擾該方案實(shí)踐應(yīng)用與最終療效的根本難點(diǎn)[2]。我們需要認(rèn)識到的是，并不是所有癌癥都適合免疫療法，說到底還是腫瘤的異質(zhì)性特點(diǎn)在發(fā)揮作用。

1.3腫瘤異質(zhì)性的產(chǎn)生機(jī)制

現(xiàn)階段，單細(xì)胞全基因組測序技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入了全新的發(fā)展階段，我們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了正常細(xì)胞中單個細(xì)胞間存在的差異[3]。相關(guān)專家認(rèn)為，基因組、表型、發(fā)育階段以及基因的隨機(jī)性表達(dá)均能夠造成同起源細(xì)胞間的異質(zhì)性，只是因?yàn)槿梭w的調(diào)節(jié)機(jī)制在發(fā)揮作用，所以其對機(jī)體正常生理功能并沒有產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響。

大多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為腫瘤的異質(zhì)性主要來自于腫瘤干細(xì)胞，它指的是腫瘤中存在的具有無限自我更新能力的干細(xì)胞樣細(xì)胞，發(fā)展演變后可以形成不同的細(xì)胞群，具有強(qiáng)異質(zhì)性。實(shí)際狀態(tài)下，它受到細(xì)胞分化、克隆演變以及微觀環(huán)境等因素的影響，會出現(xiàn)表型與功能的異質(zhì)性。若從遺傳角度分析，腫瘤細(xì)胞遺傳物質(zhì)的不穩(wěn)定也是導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。腫瘤細(xì)胞屬于異倍體。以結(jié)腸癌為例，我們可以在其中發(fā)現(xiàn)3個與DNA復(fù)制相關(guān)的基因，具體包括MCD4、MEX3C和ZNF516，如果上述基因出現(xiàn)丟失，那么DNA復(fù)制時也會出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，這一問題最終會導(dǎo)致異倍體及染色體異常并導(dǎo)致新的異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞。目前臨床中常見的抗腫瘤藥物主要包括細(xì)胞毒類、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑類、激素類以及單抗類等類別，想要分析其耐藥性則必須要由此著手（具體如下表1）。

2.方法

2.1腫瘤耐藥性概念

所謂“耐藥性”即患者對某類抗腫瘤藥物未出現(xiàn)“治療響應(yīng)”現(xiàn)象，或?qū)嶋H治療效果不理想的問題。具體包括治療前就已存在的天然耐藥性和治療過程中逐步出現(xiàn)或加重的獲得型耐藥性。以抗腫瘤靶向藥物為例，對其耐藥性的研究已進(jìn)行了30多年。有關(guān)學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞膜上所特有的具有外派泵功能的蛋白的過度表達(dá)是造成其耐藥性問題的主要原因。雖說抗腫瘤靶向藥物在相關(guān)病癥治療的應(yīng)用實(shí)踐中提高了治療效果，但卻有部分患者仍會在6—12個月后對藥物出現(xiàn)耐藥性，最終影響治療效果。這就是靶向藥物目前只對少數(shù)患者起效的原因，未來需加強(qiáng)對其給患者造成的獲得型耐藥性的研究。

3.討論

靶向藥物的普及應(yīng)用極大提高了腫瘤精準(zhǔn)治療的具體效果，然而結(jié)合實(shí)際臨床現(xiàn)狀分析，想要實(shí)現(xiàn)其精準(zhǔn)治療首先就必須要克服其抗藥性。未來，我們需要進(jìn)一步加強(qiáng)對于抗腫瘤靶向藥物耐藥性的研究，盡可能使用更加可靠的技術(shù)檢測分子標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)：

[1]梁杰，劉柱，楊盼盼，王彤敏.腫瘤異質(zhì)性與分子靶向藥物治療效果不佳的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2019，48（02）：313-316.

[2]洪英財，王正，楊林.肺癌分子靶向藥物耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17（24）：23-24.

[3]王茜.新型分子靶向抗腫瘤藥物概述[J].名醫(yī)，2018（03）：145.