安絡化纖丸治療有助于降低慢乙肝患者肝纖維化程度

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的肝纖維化是發(fā)生肝硬化和肝癌的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，及時有效地阻斷和/或改善肝纖維化是降低慢性HBV感染相關(guān)疾病病死率的關(guān)鍵。大量研究結(jié)果表明，有效的抗病毒治療有助于改善HBV相關(guān)肝纖維化。但核苷（酸）類 似 物（NAs）單獨抗病毒治療48周、肝纖維化的改善率僅為32% -39%。因此，仍有約60%慢性HBV感染者雖應用NAs抗病毒治療、但肝纖維化進程仍未被改善。但目前尚無公認有效的抗乙肝肝纖維化治療方案。

祖國醫(yī)學一直有“活血化淤、軟堅散結(jié)、疏肝理氣”的組方，千百年來挽救了無數(shù)生命和家庭。安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀是目前臨床常用的抗乙肝肝纖維化中成藥。國家科技重大專項在“十二五”、“十三五”期間，大力推動相關(guān)研究。安絡化纖丸包含三七、水蛭、牛黃、僵蠶、地黃等10余種中藥成分，長期應用于肝纖維化、肝硬化的治療。

北京大學第一醫(yī)院牽頭開展了“安絡化纖丸阻逆乙肝相關(guān)肝纖維化療效和副作用的前瞻、隨機對照、多中心研究”，確認安絡化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療可以進一步提高乙肝肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率、具有顯著阻止肝纖維化進程的作用，同時安全性良好，適用于慢性HBV感染者的抗纖維化治療。

一、安絡化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療進一步提高肝纖維化逆轉(zhuǎn)率

北京大學第一醫(yī)院等對585名病理提示肝臟存在明顯纖維化的慢乙肝患者，隨機接受恩替卡韋（ETV）單藥治療和恩替卡韋聯(lián)合安絡化纖（ETV+ALHX）治療。療程78周，部分患者行第二次肝臟穿刺活檢。對比治療前后病理提示的肝纖維化程度以及肝臟硬度值變化，評估抗纖維化改善程度和改善率。治療前兩組患者的病毒學指標、生化學指標、人口學資料之間均沒有明顯差異，可比性良好。肝臟組織學：炎癥均以4-9分（HAI評分）最為多見（ETV組79.7%，ETV+ALHX組71.0%）；兩組中均有70%患者的纖維化評分（Ishak方法）為3、4分、僅30%的患者纖維化評分為5或6分。ETV組中有40%的患者肝臟硬度值（LSM）＞12kpa、ETV+ALHX組中則有49%的患者LSM＞12kpa。治療78周后且完成第二次肝臟穿刺術(shù)的患者，單獨應用ETV抗病毒治療組肝穿刺提示纖維化逆轉(zhuǎn)率、穩(wěn)定率和進展率分別為4 5.9%、4 0.8%、13.3%；而ETV+ALHX組則分別為58.8%、27.5%、13.7%。十三五重大專項的結(jié)果顯示兩組患者肝硬化（F5-6）比例均明顯降低，且ETV+ALHX組202例出現(xiàn)1例F0的患者和17例F1的患者，而ETV組94例出現(xiàn)3例F1的患者。因此，治療前后的肝臟病理結(jié)果證實：安絡化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療可進一步提高乙肝肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率。對比分析治療前后肝臟硬度值的變化發(fā)現(xiàn)：ETV組患者治療后發(fā)生肝臟硬度程度下降的比例為61.2%、而ETV+ALHX組則高達73%，。因此，肝臟硬度值的變化也提示：安絡化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療可進一步降低肝臟硬度值。安絡化纖丸治療可顯著提高乙肝肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率。臨床上應當提倡，慢乙肝患者應用抗病毒治療的早期同時加用安絡化纖丸，從而達到最大限度逆轉(zhuǎn)肝纖維化或阻止肝纖維化進展。

二、動物實驗提示：安絡化纖丸通過多途徑發(fā)揮抗纖維化作用

莊輝院士團隊在CCl4誘導的大鼠肝纖維化模型中應用安絡化纖丸治療，發(fā)現(xiàn)治療組小鼠肝臟組織整體形態(tài)及炎癥評分均較模型組明顯改善。且治療組大鼠肝組織基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-13 mRNA和蛋白水平明顯升高，MMP-2及金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP）-1/2的mRNA和蛋白表達水平明顯降低，α-SMA染色陽性區(qū)域明顯減少。研究證明MMP-13可降解ECM，促進肝組織損傷修復，在逆轉(zhuǎn)纖維化過程中發(fā)揮重要作用。而MMP-2的表達增強可促進HSC的活化，有助于肝纖維化的進展。另一項研究則顯示安絡化纖丸可有效抑制大鼠的纖維化發(fā)展，且治療組大鼠肝組織TGF β1的mRNA及蛋白表達水平較模型組顯著降低，表明安絡化纖丸對TGF β1的生成具有顯著的抑制作用，進一步探究安絡化纖丸且TGF β1下游Smad2信號通路的影響，發(fā)現(xiàn)模型組和治療組Smad2和Smad3的mRNA水平較對照組增高，治療組Smad2和Smad3的mRNA水平較模型組降低，但差異無統(tǒng)計學意義，因此，安絡化纖丸治療是否通過下調(diào)細胞因子TGFβ1相關(guān)信號通路Smad2和Smad3基因的表達，對其下游信號通路產(chǎn)生影響尚需進一步的研究。

鑒于安絡化纖丸在乙肝肝纖維化治療中的確切作用，已被《肝纖維化診斷及治療共識（2019年）》、《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》、《肝硬化診治指南》等廣為推薦，必將造福于廣大慢乙肝患者。