回首征程20載
----扶正化瘀臨床研究回顧

中成藥扶正化瘀制劑由上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所研創(chuàng)，2002年被批準(zhǔn)上市用于治療肝纖維化，現(xiàn)已被多個(gè)相關(guān)指南收錄。

扶正化瘀制劑由六味中藥組成：丹參、桃仁、人工蟲草菌絲、松花粉、絞股藍(lán)和五味子。按照中醫(yī)藥理論組方，方中丹參養(yǎng)血祛瘀，冬蟲夏草（蟲草菌絲）補(bǔ)虛損、益精氣，共為君藥；桃仁助丹參活血化瘀，為臣藥；松花粉益氣潤(rùn)燥，絞股藍(lán)清熱解毒（現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)含有比人參更高濃度的人參皂甙，可協(xié)助補(bǔ)氣），同為佐藥；五味子味酸入肝為引經(jīng)使藥。該藥功效為扶正補(bǔ)虛、活血化瘀，針對(duì)肝纖維化/肝硬化的正虛血瘀、虛損生積基本病機(jī)發(fā)揮藥效。

扶正化瘀制劑的組方也參考了中藥藥理。丹參和桃仁有明確的抗肝纖維化作用，蟲草菌絲和絞股藍(lán)能調(diào)整機(jī)體免疫功能，松花粉富含氨基酸為合成白蛋白提供原料，五味子則能保肝降低轉(zhuǎn)氨酶活性。

扶正化瘀制劑抗肝纖維化作用明確，其有一定的保肝減輕炎癥的作用，主要是抑制靜止的肝星狀細(xì)胞的活化、抑制活化的肝星狀細(xì)胞的形態(tài)和功能、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的沉積、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解、促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞的凋亡和向靜止?fàn)顟B(tài)逆轉(zhuǎn)、抑制血管新生和改善肝臟微循環(huán)，在肝纖維化全程多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

扶正化瘀膠囊2002年上市以來，在臨床廣泛應(yīng)用治療各種伴有肝纖維化的慢性肝炎和肝硬化，顯示出良好的臨床療效。

一、扶正化瘀制劑治療慢性肝炎肝纖維化

1.扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎的臨床試驗(yàn)

上世紀(jì)末，我們采用多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照方法，應(yīng)用扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者24周。結(jié)果顯示：扶正化瘀組對(duì)肝功能的復(fù)常作用均顯著優(yōu)于對(duì)照組；肝組織炎癥程度得到明顯減輕，炎癥2-4級(jí)的病例數(shù)治療后減少，而炎癥1級(jí)的病例數(shù)顯著增加，而對(duì)照組病理學(xué)無明顯改變。抑制肝組織纖維化扶正化瘀組顯效、有效率為52%，對(duì)照組為10%

2.扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床試驗(yàn)

2011年4月至2013年1月，我們與上海瑞金醫(yī)院謝青教授合作，采用中央隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的雙中心臨床研究設(shè)計(jì)，開展扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)組患者服恩替卡韋片+扶正化瘀片，對(duì)照組患者服恩替卡韋片+安慰劑片，療程為48 周，治療前后做血液生化檢查和肝穿刺病理檢查，觀察判別療效。結(jié)果顯示：治療48周時(shí)，兩組肝組織纖維化Ishak分期下降≥1級(jí)患者，試驗(yàn)組為81.8%，對(duì)照組為54.2%，試驗(yàn)組和對(duì)照組肝組織炎癥HAI分級(jí)改善率分別為59.1%和25.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在改善肝纖維化和肝臟炎癥方面，扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋相較于單用恩替卡韋有顯著優(yōu)勢(shì)。

3.扶正化瘀制劑治療肝纖維化療效的臨床評(píng)估

我們?cè)谑锕忉t(yī)院對(duì)102例慢性肝病患者以肝硬度檢測(cè)值（LSM）評(píng)估扶正化瘀膠囊（或片）抗肝纖維化的療效。結(jié)果顯示：纖維化程度不變加減輕者，扶正化瘀方組為90.7%，其他用藥組為60.0%，療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)研究的結(jié)論是，以FibroScan的LSM評(píng)判聯(lián)合用藥組、扶正化瘀方組及其他用藥組抗肝纖維化療效,顯示出扶正化瘀方組為最佳。

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)Meta分析結(jié)果顯示，扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋在降低肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)、LSM、肝纖維化分期方面顯著優(yōu)于恩替卡韋單藥治療，但在肝炎分級(jí)方面差異并不顯著；扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋在降低門靜脈內(nèi)徑和脾臟厚度方面對(duì)比恩替卡韋單藥有顯著優(yōu)勢(shì)；扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋在改善肝功能方面較恩替卡韋單藥具有明顯優(yōu)勢(shì)；對(duì)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋未顯示出與恩替卡韋單藥有明顯差異。

二、扶正化瘀制劑治療肝硬化

上海中山醫(yī)院用肝平膠囊（扶正化瘀膠囊的前稱）治療慢性乙型肝炎患者6個(gè)月，治療前后行99mTc-MIBI直腸－門靜脈顯象觀察H/L比值（該比值間接反映門靜脈壓）。提示經(jīng)扶正化瘀膠囊治療后患者門脈壓力明顯下降，減少了肝硬化并發(fā)癥上消化道出血的機(jī)會(huì)。

我們?cè)?003年3月至2004年3月期間募集患者開展了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、部分雙盲、多中心、前瞻性臨床研究，評(píng)價(jià)扶正化瘀膠囊預(yù)防肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的臨床療效。結(jié)果表明：經(jīng)中位時(shí)間為50月的隨訪，食管靜脈輕度曲張患者中，扶正化瘀膠囊組累積出血概率顯著低于安慰劑組（3.4%vs.23.7%）。食管靜脈中/重度曲張患者中，扶正化瘀膠囊聯(lián)用普萘洛爾組（聯(lián)用組）累積出血概率顯著低于普萘洛爾組（15.2% vs.43.6%）；預(yù)防再出血患者中，扶正化瘀膠囊聯(lián)用普萘洛爾組和普萘洛爾組的再出血中位時(shí)間分別為40.00±17.92個(gè) 月 和7.00±2.3個(gè)月，兩組間累積再出血概率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（44.4%vs.24.2%）。該研究項(xiàng)目得出結(jié)論：扶正化瘀膠囊能降低肝硬化食管靜脈輕度曲張患者累積出血概率；不論是否有過食管靜脈曲張破裂出血史，扶正化瘀膠囊聯(lián)用普萘洛爾可降低食管靜脈中重度曲張患者累積出血概率。

三、扶正化瘀制劑治療肝硬化的長(zhǎng)期療效

我們采用歷史前瞻性研究的方法，選取上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝硬化科自2005年1月1日年至2008年12月31日各種類型肝硬化患者的住院資料，收集患者的基本信息、診斷和治療情況、實(shí)驗(yàn)室檢查等數(shù)據(jù)。運(yùn)用生存分析的統(tǒng)計(jì)方法探討扶正化瘀膠囊對(duì)于肝硬化患者生存率的影響。

結(jié)果表明：2006年至2008年隨訪的430例肝硬化患者有191例死亡，239例生存或刪失，平均死亡構(gòu)成比為55.6%，平均生存構(gòu)成比為44.4%。運(yùn)用壽命表法得出半年生存率為70%，1年生存率為64%，2年生存率為58%，5年生存率為48%。

將患者分為未服用扶正化瘀組與服用扶正化瘀組2組。未服用扶正化瘀組患者的中位存活時(shí)間為112.143周，服用扶正化瘀組患者的中位存活時(shí)間為351.571周，提示是否服用扶正化瘀膠囊和預(yù)后相關(guān)，服用扶正化瘀膠囊的患者較未服用扶正化瘀膠囊的患者，預(yù)后較好。

隨訪患者中，有117例為非乙肝肝硬化，其中服用扶正化瘀組49例（其中生存或者刪失23例，死亡26例），未服用扶正化瘀組68例（其中生存或者刪失19例，死亡49例）。未服用扶正化瘀組患者的中位存活時(shí)間為78.143周，服用扶正化瘀組患者的中位存活時(shí)間為277.429周，提示在非乙肝肝硬化患者中是否服用扶正化瘀膠囊和預(yù)后相關(guān)，服用扶正化瘀膠囊的患者較未服用扶正化瘀膠囊的患者預(yù)后好。

將乙肝肝硬化患者分為未服用扶正化瘀組與服用扶正化瘀組2組，總共313例，其中服用扶正化瘀組149例（其中生存或者刪失78例，死亡71例），未服用扶正化瘀組164例（其中生存或者刪失71例，死亡93例）。未服用扶正化瘀組患者的中位存活時(shí)間為195.857周，服用扶正化瘀組患者的中位存活時(shí)間為336.857周，提示在乙肝肝硬化患者中是否服用扶正化瘀膠囊和預(yù)后相關(guān)，服用扶正化瘀膠囊的患者較未服用扶正化瘀膠囊的患者預(yù)后好。

將Child-Pugh分級(jí)為A的92例代償期肝硬化患者分為未服用扶正化瘀膠囊組與服用扶正化瘀膠囊組2組，其中未服用扶正化瘀膠囊組47例（其中生存或者刪失27例，死亡20例，5年生存率為65%），服用扶正化瘀膠囊組45例（其中生存或者刪失36例，死亡9例，5年生存率為82%）。2組患者的中位生存時(shí)間均為440周，提示在肝硬化代償期的患者中是否服用扶正化瘀膠囊與預(yù)后相關(guān)，服用扶正化瘀膠囊的患者較未服用扶正化瘀膠囊的患者預(yù)后好。

將肝硬化失代償期患者（Child-Pugh分級(jí)為B或C）338例患者分為未服用扶正化瘀膠囊組與服用扶正化瘀膠囊組2組，其中未服用扶正化瘀膠囊組185例（其中生存或者刪失61例，死亡124例，5年生存率為33%），服用扶正化瘀膠囊組153例（其中生存或者刪失67例，死亡86例，5年生存率為51%）。而我國(guó)同期的1項(xiàng)研究顯示，肝硬化失代償期患者5年生存率為25.3%。未服用扶正化瘀膠囊組患者的中位存活時(shí)間為60.3周，服用扶正化瘀膠囊組患者的中位存活時(shí)間為267.7周，提示在肝硬化失代償期的患者中是否服用扶正化瘀膠囊與預(yù)后相關(guān)，服用扶正化瘀膠囊的患者較未服用扶正化瘀膠囊的患者預(yù)后好。研究結(jié)論：1.本組資料顯示肝硬化患者的總體生存率高于文獻(xiàn)報(bào)道。2.服用扶正化瘀膠囊可以改善肝硬化患者的預(yù)后，提高生存率，具有一定的遠(yuǎn)期療效。

國(guó)內(nèi)有作者觀察扶正化瘀膠囊聯(lián)合胰島素增敏劑治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的臨床效果。結(jié)果顯示，扶正化瘀膠囊聯(lián)合胰島素增敏劑吡格列酮治療NASH 療效顯著，可以更好地改善患者的癥狀，有效減輕IR，阻斷NASH所致肝纖維化的進(jìn)展，是治療NASH的有效方案。

歷經(jīng)20載。經(jīng)過科研人員的不懈努力，不斷證實(shí)扶正化瘀制劑抗肝纖維化的確切臨床療效。這些成績(jī)的取得，不是基于憑空想象或理論推導(dǎo)，也不是靠誤打誤撞憑運(yùn)氣使然，而是具有經(jīng)數(shù)代學(xué)者30多年的埋頭苦干，先后開展的數(shù)以百計(jì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和更多的體外實(shí)驗(yàn)所支撐的雄厚研究基礎(chǔ)。翔實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使得我們能底氣十足地開展臨床研究，達(dá)到預(yù)設(shè)的研究目標(biāo)，獲得預(yù)期的學(xué)術(shù)成果。