磁性水凝膠作為靶磁體輔助結(jié)腸內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的可行性分析

張苗苗，劉培楠，張涵芷，徐庶欽，雷鳳萍，閆昕宇，史愛華，馬 佳，呂 毅，嚴(yán)小鵬 (1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 西安 710061；.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精準(zhǔn)外科與再生醫(yī)學(xué)國家地方聯(lián)合工程研究中心，陜西 西安 710061；.西安交通大學(xué)啟德書院，陜西 西安 710061；.西安交通大學(xué)宗濂書院，陜西 西安 710061；.陜西省人民醫(yī)院腫瘤外科，陜西 西安 710068)

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)作為消化道早期病變的微創(chuàng)治療手段日趨成熟，臨床普及程度不斷提高，已被國內(nèi)外多項(xiàng)指南和共識(shí)推薦為早期胃癌、食管癌及其癌前病變、扁平/凹陷/側(cè)向發(fā)育型結(jié)直腸病變的首選治療方式[1]。與食管及胃相比，結(jié)腸腸壁菲薄、肌層較疏松、腸腔迂曲，因此結(jié)腸的ESD操作難度較大，病變整塊切除率較低，手術(shù)時(shí)間較長[2]。黏膜剝離面的充分顯露及黏膜下組織張力的維持是降低ESD操作難度、提高整塊切除率、縮短手術(shù)時(shí)間的有效措施。目前研究報(bào)道的輔助ESD黏膜牽拉的方法有S-O夾牽引法[3]、磁錨定法[4]、點(diǎn)膠法[5]、橡皮筋牽引法[6]等。

磁錨定技術(shù)是利用磁體與磁體，或磁體與順磁性物質(zhì)之間的磁場吸引力，使錨定磁體對靶磁體進(jìn)行非接觸性空間錨定的技術(shù)[7]。磁錨定技術(shù)作為磁外科臨床應(yīng)用的重要技術(shù)之一，與內(nèi)窺鏡技術(shù)結(jié)合可輔助ESD，與胸腔鏡技術(shù)結(jié)合可輔助單操作孔胸腔鏡手術(shù)完成肺楔形切除[8-9]，與腹腔鏡技術(shù)結(jié)合可實(shí)現(xiàn)減戳孔腹腔鏡手術(shù)[10-14]。本團(tuán)隊(duì)在前期利用自行設(shè)計(jì)的磁錨定裝置進(jìn)行了胃ESD的實(shí)驗(yàn)研究，并取得了良好的效果，同時(shí)也首次提出了利用磁性水凝膠替代固體磁體作為靶磁體來輔助ESD的設(shè)想，并初步進(jìn)行了磁力學(xué)模擬實(shí)驗(yàn)[15-16]。本研究在前期實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，通過黏膜下注射海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液和鈣劑，使二者發(fā)生凝膠化反應(yīng)生成磁性水凝膠，并在新鮮離體豬結(jié)腸上成功完成了ESD，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 磁性水凝膠

磁性水凝膠呈半固體的凝膠狀態(tài)，難以直接注射。本實(shí)驗(yàn)中磁性水凝膠由2.5%的海藻酸鈉溶液與微米級四氧化三鐵混懸液及鈣劑(1%葡萄糖酸鈣溶液)發(fā)生凝膠化反應(yīng)而成。四氧化三鐵與海藻酸鈉按1∶1比例配制成海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液，與鈣劑(體積比1∶1)同時(shí)注射到黏膜下后可立即發(fā)生凝膠化反應(yīng)，形成磁性水凝膠。

1.2 錨定磁體

錨定磁體采用N48燒結(jié)釹鐵硼經(jīng)機(jī)械加工而成，為直徑50 mm、高140 mm的圓柱狀磁體，表面電鍍鎳，外套為厚5 mm的U形樹脂殼。錨定磁體表面場強(qiáng)為0.65 T。錨定磁體實(shí)物見圖1。

圖1 錨定磁體實(shí)物圖

1.3 磁性水凝膠輔助ESD的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

以磁性水凝膠作為靶磁體輔助結(jié)腸ESD的基本原理與現(xiàn)有的磁錨定技術(shù)輔助ESD相同，均是利用磁性物質(zhì)間的非接觸性磁場力作用。在內(nèi)鏡下確認(rèn)病變黏膜范圍，經(jīng)結(jié)腸鏡活檢孔插入注射裝置，注射海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液和鈣劑，二者發(fā)生凝膠化反應(yīng)形成磁性水凝膠。將錨定磁體靠近結(jié)腸，在錨定磁體磁場力的作用下，磁性水凝膠被吸引，抬起欲剝離的病變黏膜，可充分顯露術(shù)野并為黏膜下層組織提供足夠的組織張力，有利于ESD操作，見圖2。

a：結(jié)腸腸腔及病變黏膜；b：黏膜下注射海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液和鈣劑后形成磁性水凝膠；c：在錨定磁體作用下磁性水凝膠被吸引，顯露黏膜剝離面

1.4 離體豬結(jié)腸ESD操作過程

6個(gè)新鮮離體豬結(jié)腸來自本團(tuán)隊(duì)其他實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死的實(shí)驗(yàn)豬。本實(shí)驗(yàn)在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精準(zhǔn)外科與再生醫(yī)學(xué)國家地方聯(lián)合工程研究中心完成，該研究經(jīng)西安交通大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：NO.XJTULAC2019-1006)，實(shí)驗(yàn)過程符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理要求。本實(shí)驗(yàn)不設(shè)對照組，6個(gè)離體豬結(jié)腸均實(shí)施磁性水凝膠輔助ESD。操作過程如下：血管鉗夾閉結(jié)腸近端，經(jīng)肛門置入內(nèi)窺鏡，適量注氣擴(kuò)張結(jié)腸，在擬定的病變黏膜下利用18G注射針以12～18 N的推注力注射海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液和鈣劑約1.5 mL，病變黏膜呈隆起狀態(tài)；將錨定磁體靠近結(jié)腸，高頻電刀切開病變黏膜邊緣，可見磁性水凝膠被錨定磁體吸引，帶動(dòng)并牽拉病變黏膜，可清晰顯露黏膜剝離面，并在黏膜下層和基層之間形成組織張力，高頻電刀沿剝離面完成病變黏膜切除，見圖3。

a：經(jīng)肛門置入內(nèi)窺鏡；b：注射海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液和鈣劑后的病變黏膜；c：錨定磁體靠近結(jié)腸；d：黏膜下磁性水凝膠被錨定磁體吸引

2 結(jié)果

6個(gè)離體結(jié)腸模型均順利完成上述操作，操作過程中海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液及鈣劑注射順利，凝膠化反應(yīng)良好，未見海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液向周圍組織彌散，病變黏膜剝離順利，結(jié)腸未出現(xiàn)穿孔，見圖4。

a：成功剝離的病變黏膜，磁性水凝膠完全位于黏膜下組織內(nèi)；b：病變黏膜剝離后的結(jié)腸創(chuàng)面未見磁性水凝膠殘留

3 討論

磁錨定技術(shù)輔助ESD在國外已有不少臨床研究報(bào)道[17-19]，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁外科團(tuán)隊(duì)與消化內(nèi)科合作，成功開展了國內(nèi)首例磁錨定技術(shù)輔助胃ESD[20]，磁錨定技術(shù)輔助ESD的優(yōu)越性已經(jīng)充分體現(xiàn)。在現(xiàn)有的磁錨定技術(shù)中，包括磁錨定減戳孔腹腔鏡膽囊切除術(shù)，靶磁體均使用的是固體磁體[21]，在磁錨定技術(shù)輔助ESD中利用內(nèi)鏡下軟組織夾將靶磁體固定于病變黏膜，體外錨定磁體吸引牽拉靶磁體，從而輔助術(shù)野的暴露和黏膜下組織張力的維持。靶磁體的主要作用是在錨定磁體的吸引下對病變黏膜進(jìn)行牽拉，根據(jù)磁錨定技術(shù)概念和原理，靶磁體和錨定磁體只要能實(shí)現(xiàn)非接觸性的磁場力吸引錨定即可。隨著磁性材料的不斷研究和發(fā)展，功能性磁性材料和順磁性物質(zhì)均可設(shè)計(jì)為磁錨定技術(shù)中的靶磁體，而錨定磁體也不局限于永磁體，電磁亦可作為錨定磁體。

本實(shí)驗(yàn)將磁性水凝膠作為靶磁體，并對其輔助ESD的可行性進(jìn)行了研究。磁流體兼?zhèn)湟后w屬性和磁材料的特性，且磁流體的液體屬性使得其應(yīng)用更加靈活。海藻酸鈉是一種天然多糖，無毒性，已作為藥物制劑的輔料被廣泛應(yīng)用，其另一個(gè)特性是遇到鈣離子后可迅速發(fā)生離子交換，從而形成凝膠狀物質(zhì)。本實(shí)驗(yàn)以海藻酸鈉作為四氧化三鐵混懸液的載體，當(dāng)其與鈣離子發(fā)生凝膠化反應(yīng)后，就形成了含有四氧化三鐵的磁性水凝膠，通過調(diào)整合適配比，可形成不同硬度和黏度等物理特性的磁性水凝膠。本實(shí)驗(yàn)中海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液與鈣劑被同時(shí)注射到黏膜下，使其在黏膜下層間隙發(fā)生凝膠化反應(yīng)而形成磁性水凝膠。與以固體磁體作為靶磁體輔助ESD相比，磁性水凝膠作為靶磁體輔助ESD的優(yōu)點(diǎn)在于通過一次注射就同時(shí)完成了靶磁體的留置和黏膜下液體墊的建立。同時(shí)，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液與鈣劑在黏膜下凝膠化反應(yīng)良好，未出現(xiàn)磁性液體的彌散，且注射磁性水凝膠后對手術(shù)過程并無干擾，充分的凝膠化反應(yīng)也不會(huì)導(dǎo)致剝離組織中水分潴留，因此也不會(huì)出現(xiàn)起霧等現(xiàn)象。

在磁外科相關(guān)技術(shù)中，大部分情況下使用的永磁材料是經(jīng)機(jī)械加工而成的特定形狀的磁體，如用于消化道吻合重建的磁環(huán)[22]，這些磁體在使用時(shí)會(huì)短期留置在體內(nèi)，因此需要考慮磁體的抗腐蝕性能[23-25]。而本實(shí)驗(yàn)用于ESD的磁性水凝膠雖然也進(jìn)入組織內(nèi)，但接觸時(shí)間短、術(shù)后體內(nèi)不殘留，因此重點(diǎn)關(guān)注的是磁性水凝膠的彌散性和組織相容性等。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，操作過程中海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液及鈣劑注射順利，凝膠化反應(yīng)良好，未見海藻酸鈉四氧化三鐵混懸液向周圍組織彌散，提示磁性水凝膠具有良好的聚集性和組織相容性。同時(shí)，本實(shí)驗(yàn)中病變黏膜剝離順利，結(jié)腸未出現(xiàn)穿孔，提示磁性水凝膠與錨定磁體之間的磁力可完全滿足對病變黏膜的牽拉需求，術(shù)野顯露充分，組織張力維持良好。

由于錨定磁體具有較大的磁感應(yīng)強(qiáng)度，因此在使用過程中應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離鐵磁性手術(shù)器械，以避免相互吸引干擾。在實(shí)驗(yàn)過程中，我們發(fā)現(xiàn)雖然內(nèi)窺鏡鏡身含有鐵成分，但錨定磁體并未對內(nèi)窺鏡的轉(zhuǎn)向調(diào)節(jié)及IT刀的正常工作產(chǎn)生干擾。

本實(shí)驗(yàn)為創(chuàng)新醫(yī)療技術(shù)的初步可行性研究，因此以離體結(jié)腸為模型，這是其不足之處。今后仍需進(jìn)一步優(yōu)化磁性水凝膠的配制和操作流程，通過在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其安全性。綜上所述，本研究為磁性水凝膠的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用開辟了新的思路，良好的實(shí)驗(yàn)效果顯示了磁性水凝膠在輔助ESD中的優(yōu)越性，以磁性水凝膠作為靶磁體輔助ESD具備可行性，進(jìn)一步優(yōu)化后該技術(shù)可在臨床進(jìn)行初步試用。