顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)中替羅非班不同給藥方式的比較研究*

馮 麗，熊海兵△，陳 志,霍建宏，唐政恒，程 強(qiáng)

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬巴南醫(yī)院神經(jīng)外科 401320；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400038)

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤治療難度大，優(yōu)先推薦血管內(nèi)介入栓塞治療[1]。因?yàn)閷拸郊把苤亟ǖ仍?，大多?shù)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤均需要使用支架輔助栓塞術(shù)，無(wú)論動(dòng)脈瘤有無(wú)破裂[2]。為防止支架引起的缺血事件，術(shù)中均需要抗血小板治療[3]。替羅非班起效快，可在術(shù)中使用，且可緊急溶栓，目前已成為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)中的主流抗血小板藥物[4-6]。目前大多數(shù)研究都是術(shù)中支架植入后再經(jīng)靜脈推注替羅非班[7-8]。在筆者實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)經(jīng)動(dòng)脈推注替羅非班更加直接快速，安全性好。本文收集近5年的相關(guān)臨床病例，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月至2020年10月在重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)的63例患者，排除1例因術(shù)中動(dòng)脈瘤破裂后未使用替羅非班的患者后共有62例患者。根據(jù)術(shù)中替羅非班給藥途徑分組，術(shù)中通過(guò)動(dòng)脈導(dǎo)管給藥的患者列入動(dòng)脈組，靜脈留置針給藥的患者列入靜脈組。動(dòng)脈組38例，其中男15例，女23例，平均年齡(60.6±6.4)歲，年齡60～80歲15例，40～<60歲22例，<40歲1例；Hunt-Hess 分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)32 例，Ⅳ～Ⅴ級(jí)6例；前循環(huán)動(dòng)脈瘤29例，后循環(huán)動(dòng)脈瘤11例；破裂動(dòng)脈瘤33例，未破裂動(dòng)脈瘤5例。靜脈組24例，其中男9例，女15例，平均年齡(59.30±8.9)歲；60～80歲11例，40～<60歲13例，Hunt-Hess 分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)22 例，Ⅳ～Ⅴ級(jí)2例；前循環(huán)動(dòng)脈瘤21例，后循環(huán)動(dòng)脈瘤3例；破裂動(dòng)脈瘤24例，無(wú)未破裂動(dòng)脈瘤。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前影像學(xué)檢查證實(shí)存在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；(2)行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)；(3)術(shù)中通過(guò)靜脈或動(dòng)脈途徑注射替羅非班。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病影響療效者；(2)資料不完整者；(3)因各種原因未能完成手術(shù)者。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 動(dòng)脈組與動(dòng)脈組一般資料比較

1.2 方法

所有患者入院后均由2名以上腦血管專業(yè)醫(yī)生共同制訂手術(shù)方案。未破裂動(dòng)脈瘤患者術(shù)前3～5 d每天口服阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg；破裂動(dòng)脈瘤術(shù)前止血、脫水及抗血管痙攣等治療，不給予抗血小板準(zhǔn)備。術(shù)中根據(jù)動(dòng)脈瘤形態(tài)選取合適的支架植入方案。動(dòng)脈組患者術(shù)中在植入支架時(shí)通過(guò)支架所在動(dòng)脈中間導(dǎo)管緩慢推注替羅非班[山東新時(shí)代藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090227，規(guī)格為每支12.5 mg]，3～5 μg/kg，3～5 min推注完畢。每隔1 h再用同樣方法推注半量替羅非班。靜脈組患者術(shù)中在植入支架時(shí)通過(guò)靜脈留置針緩慢推注替羅非班5～10 μg/kg，3 min內(nèi)推注完畢，再以0.07～0.15 μg·kg-1·min-1的速率泵入。2組患者術(shù)后均以0.07～0.15 g·kg-1·min-1的速率靜脈泵入替羅非班，根據(jù)病情替羅非班持續(xù)泵入6～24 h，再橋接替換阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療。術(shù)后24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT或者M(jìn)RI。

1.3 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)中經(jīng)造影證實(shí)動(dòng)脈瘤破裂出血或者術(shù)后24 h內(nèi)影像學(xué)檢查提示出血增加定義為圍術(shù)期出血并發(fā)癥，其中因術(shù)中明確所見(jiàn)因操作各種材料導(dǎo)致動(dòng)脈瘤或血管破裂出血定義為操作所致出血；術(shù)中經(jīng)造影證實(shí)載瘤動(dòng)脈及其分支血栓形成定義為術(shù)中血栓形成。術(shù)中血栓形成和術(shù)后24 h內(nèi)影像學(xué)檢查提示手術(shù)相關(guān)區(qū)域缺血病灶均定義為圍術(shù)期缺血并發(fā)癥；以國(guó)際格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(GOS)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)預(yù)后，分為良好、輕殘、重殘和死亡4個(gè)等級(jí)。 收集2組患者一般資料、手術(shù)情況、用藥情況、圍術(shù)期并發(fā)癥和預(yù)后等資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 圍術(shù)期出血并發(fā)癥

2組患者共有62例患者成功行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)，圍術(shù)期發(fā)生出血并發(fā)癥4例(6.5%)，其中動(dòng)脈組3例，靜脈組1例，2組發(fā)生出血并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。動(dòng)脈組2例和靜脈組1例因操作至術(shù)中動(dòng)脈瘤破裂出血，動(dòng)脈組1例是術(shù)后早期再出血,剔除操作所致后2組差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 動(dòng)脈組與靜脈組缺血并發(fā)癥的比較[ n(%)]

2.2 圍術(shù)期缺血并發(fā)癥

2組患者圍術(shù)期出現(xiàn)缺血并發(fā)癥7例(11.3%)，動(dòng)脈組4例，靜脈組3例，2組缺并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中動(dòng)脈組2例和靜脈組2例均是術(shù)中支架內(nèi)血栓形成，及時(shí)發(fā)現(xiàn)后選擇性動(dòng)脈注射替羅非班溶栓均成功，但最終2組共有2例術(shù)后早期出現(xiàn)癥狀性腦梗死；2組術(shù)中血栓形成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 動(dòng)脈組與靜脈組缺血并發(fā)癥的比較[ n(%)]

2.3 預(yù)后

動(dòng)脈組預(yù)后良好21例，死亡4例；靜脈組預(yù)后良12例，死亡1例，預(yù)后良好率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.42)，見(jiàn)表4。

表4 動(dòng)脈組與靜脈組預(yù)后的比較[ n(%)]

3 討 論

隨著神經(jīng)介入的發(fā)展，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入治療的理念逐漸由栓塞動(dòng)脈瘤向血流重建方向發(fā)展[9]。神經(jīng)支架作為異物留置在血管內(nèi)易形成血栓，需要抗血小板治療。傳統(tǒng)的抗血小板藥物主要為阿司匹林和氯吡格雷[10]，但阿司匹林和氯吡格雷起效較慢，不能術(shù)中使用。只是單純術(shù)前抗血小板藥物會(huì)導(dǎo)致術(shù)中抗血小板不充分，有較高的缺血風(fēng)險(xiǎn)[11]。替羅非班主要拮抗非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa介導(dǎo)的血小板聚集[12]，具有起效快，半衰期短及可逆轉(zhuǎn)等特點(diǎn)，所以逐漸把替羅非班用在動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)中及術(shù)后抗血小板治療[7-8]。綜合多項(xiàng)各種類型的研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)的出血并發(fā)癥在2%～8%，缺血并發(fā)癥在2.5%～14.0%[13-14]。重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用替羅非班抗血小板，出血并發(fā)癥發(fā)生率為6.5%，缺血并發(fā)癥發(fā)生率11.3%?？紤]該院大多數(shù)患者為破裂動(dòng)脈瘤，所以患者出血并發(fā)癥和缺血并發(fā)癥并不高。應(yīng)用替羅非班圍術(shù)期抗血小板是安全有效的治療措施。

但替羅非班圍術(shù)期使用的途徑和劑量目前尚無(wú)最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)。目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)醫(yī)院術(shù)中采取靜脈推注替羅非班[6，15]，但國(guó)外也有研究經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管推注替羅非班取得較好的療效[16]，理論上經(jīng)動(dòng)脈推注替羅非班可直接作用于動(dòng)脈血內(nèi)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，起到預(yù)防血栓和溶栓的作用。目前國(guó)內(nèi)外替羅非班推薦劑量也各有不同。重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科于2015年開(kāi)始逐漸在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)中使用替羅非班抗血小板，最開(kāi)始采用靜脈途徑使用替羅非班，使用過(guò)程中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈直接推注替羅非班更直接，起效更快，且用量更少，所以2種給藥途徑均有嘗試。該院支架植入均采用半釋放或后釋放技術(shù)，推注替羅非班的時(shí)機(jī)是支架植入后，那時(shí)無(wú)論支架是全釋放還是半釋放，手術(shù)出血的風(fēng)險(xiǎn)減少，而缺血風(fēng)險(xiǎn)增加。靜脈給藥的方案是在植入支架后即刻推注替羅非班，用藥劑量根據(jù)賀曉武等[17]的研究選用5～10 μg/kg，3 min內(nèi)推注完畢，再以0.07～0.15 μg·kg-1·min-1的速率泵入[17]。動(dòng)脈給藥方案是植入支架后經(jīng)支架所在動(dòng)脈中間導(dǎo)管緩慢推注，因動(dòng)脈推注起效更快，用藥時(shí)機(jī)可適當(dāng)推后，該院動(dòng)脈推注患者最遲是支架植入后約15 min開(kāi)始推注，劑量也可適當(dāng)減少。結(jié)合國(guó)外研究和筆者經(jīng)驗(yàn)替羅非班劑量選3～5 μg/kg，3～5 min推注完畢[16]。2組患者術(shù)后均以0.07～0.15 g·kg-1·min-1的速率泵入替羅非班，2組患者的圍術(shù)期并發(fā)癥和預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

所以顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)中替羅非班2種給藥途徑均安全有效，動(dòng)脈注射替羅非班也可作為1種安全有效的替代方案。靜脈推藥方案中替羅非班的藥物濃度持續(xù)平穩(wěn)，經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管給藥方案可讓替羅非班直接快速作用于支架，目前研究并不能提出更優(yōu)化的方案,建議根據(jù)術(shù)中情況權(quán)衡選擇。具體用藥劑量需參考支架的金屬覆蓋率、支架貼璧情況、動(dòng)脈瘤形態(tài)及栓塞程度等多個(gè)因素，總之需權(quán)衡出血和缺血的風(fēng)險(xiǎn)，如患者無(wú)特別的缺血風(fēng)險(xiǎn)建議使用偏低劑量。本研究也存在有一定局限性，首先本研究是單中心回顧性研究，其次納入病例數(shù)相對(duì)較少，期待更多的多中心隨機(jī)對(duì)照研究探討顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)的最優(yōu)抗血小板方案。