原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進繼發(fā)全身鈣質(zhì)沉著的研究進展*

肖星宇，伍 娟，吳凱南 綜述，孔令泉△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科 400016)

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(primary hyperparathyroidism，PHPT)簡稱原發(fā)性甲旁亢，是1種常見的內(nèi)分泌疾病，以血鈣升高及甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平升高等異常為特征。PHPT 的發(fā)病率不斷增高，已成為繼糖尿病和骨質(zhì)疏松癥之后的第三大常見內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[1]。PHPT被認為是轉(zhuǎn)移性血管鈣化和全身鈣質(zhì)沉著的主要原因之一，預(yù)防及早期控制可延緩鈣質(zhì)沉著的進展，對于患者預(yù)后有重要意義。本文將對PHPT繼發(fā)全身鈣質(zhì)沉著的研究進展及防治進行綜述，以幫助臨床對此病的早期診斷和正確處理。

1 PHPT概述

PHPT是由1個或多個甲狀旁腺過度分泌 PTH 引起的，主要原因有甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺增生及甲狀旁腺癌。在PHPT中，孤立性甲狀旁腺腺瘤占80%，全部4個腺體均增生占10%～15%，多發(fā)性腺瘤占5%，甲狀旁腺癌少于1%。PHPT可發(fā)生于任何年齡段，絕經(jīng)后的婦女更多見，約占50%[2]。PHPT可有骨痛、骨質(zhì)疏松、骨折、尿路結(jié)石、胃炎、胃潰瘍、胰腺炎、口腔潰瘍、神經(jīng)精神癥狀等多種臨床表現(xiàn)。鈣質(zhì)沉著是不溶性鈣鹽異常沉積于骨、牙以外組織所產(chǎn)生的疾病。鈣質(zhì)沉著常繼發(fā)于其他原發(fā)病，如PHPT、破壞性骨病、多發(fā)性骨髓瘤、轉(zhuǎn)移性癌、維生素D(vitamin D,VitD )過多等[3]。泛發(fā)性鈣質(zhì)沉著可累積皮膚、心腦血管、肺、肝、膽、胰、胃、腎、乳腺、前列腺等，導(dǎo)致多器官的疾病。需引起高度重視的是，目前部分PHPT，尤其是正常血鈣型原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(normocalcemic primary hyperparathyroidism,NCPHPT )的患者并非原發(fā),可能是長期鈣攝入不足和(或) VitD缺乏/不足(calcium and/or vitamin D insufficiency,CVI)所致相對低血鈣而引起的甲狀旁腺功能增強，刺激甲狀旁腺增生分泌過多的PTH以代償性調(diào)節(jié)鈣磷平衡，長期的低鈣刺激將導(dǎo)致甲狀旁腺過度增生甚至瘤變，最終發(fā)展成PHPT[4-7]。在初期即甲狀旁腺功能增強處于可逆階段時,識別并積極行內(nèi)科治療是避免其發(fā)展成PHPT的有效手段，同時也能避免進一步引起全身鈣質(zhì)沉著及高鈣危象。

2 PHPT與全身鈣質(zhì)沉著的關(guān)系

2.1 PHPT與皮膚鈣質(zhì)沉著

PHPT是引起轉(zhuǎn)移性鈣化的因素之一，當(dāng)磷酸鈣大于70 mg2/dL2時會發(fā)生沉積[8]。鈣鹽沉積于真皮或皮下組織發(fā)生丘疹、結(jié)節(jié)或腫塊，有時皮膚破潰而有鈣鹽、滲液排出，伴局部發(fā)癢不適。還可繼發(fā)感染，導(dǎo)致創(chuàng)口經(jīng)久不愈。皮膚鈣質(zhì)沉著發(fā)病機制尚不明，有待深入研究。

2.2 PHPT與心腦血管鈣化

有研究表明，心血管系統(tǒng)(包括血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞) 和心臟的心肌細胞中均存在 PTH 受體，提示PTH可能在心血管疾病中有重要作用。PTH是調(diào)節(jié)血鈣平衡的主要激素。持續(xù)增高的PTH會使核因子-κB (NF-κB) 受體活化因子配體表達增加，同時降低骨保護素的表達，促進破骨細胞的生成并增強其活性，導(dǎo)致骨組織吸收增多[9]，繼而引起血鈣水平增高。細胞外鈣和磷酸鹽水平升高已經(jīng)被證明會影響血管平滑肌細胞的表型轉(zhuǎn)化，最終促進血管鈣化，導(dǎo)致動脈硬化。臨床上，PHPT增加了心血管風(fēng)險，如冠狀動脈微血管功能障礙、亞臨床型主動脈鈣化，主動脈僵硬、內(nèi)皮功能障礙等。已有實驗表明，單獨對非尿毒癥大鼠注射大劑量的PTH就可以引起嚴(yán)重的動脈血管鈣化[10]。

臨床meta分析顯示，PTH水平升高可能與高血壓的風(fēng)險增加有關(guān)[11]。CONCISTR等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，在PHPT患者中，血鈣、PTH與24 h平均收縮壓變異性呈正相關(guān)，而甲狀旁腺切除術(shù)可降低收縮壓變異性，這可能是PHPT的另一個心血管危險因素。

瑞典 AMORIS 數(shù)據(jù)庫的1項前瞻性研究也顯示，血鈣水平與缺血性腦卒中呈正相關(guān)，但其確切機制尚不清楚[13]。PHPT是否為缺血性腦卒中的確切危險因素尚不明確，有待更多研究證實。

2.3 PHPT與尿路結(jié)石

PTH促使腎臟產(chǎn)生1,25-二羥基維生素D，增加胃腸道對鈣和磷酸鹽的吸收；刺激破骨細胞增加骨的再吸收、骨質(zhì)溶解；腎臟對鈣的重吸收增加，最終造成血鈣水平升高。同時腎臟對鈣的排泌增加[14]，發(fā)生高尿鈣，尿液中鈣鹽濃度升高甚至飽和，鈣鹽析出沉淀形成結(jié)石。臨床上，尿路結(jié)石主要包括腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石、膀胱結(jié)石、尿道結(jié)石等。同時，PHPT患者血鈣升高，高鈣血癥還可引起腎小管及腎間質(zhì)纖維化，過高血鈣的排出增加了腎臟的工作負荷[5]。以上過程均可逐漸損傷腎臟功能，形成慢性腎衰竭，甚至最終發(fā)生尿毒癥，進一步加重鈣磷代謝紊亂。

2.4 PHPT與乳腺鈣化

目前關(guān)于PHPT與乳腺鈣化的研究較少，已有的研究表明，慢性腎病 (chronic kidney disease,CKD) 或終末期腎病 (end stage renal disease,ESRD)的患者會在包括乳房在內(nèi)的組織中發(fā)生轉(zhuǎn)移性軟組織鈣化。由于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism,SHPT)，乳腺轉(zhuǎn)移性軟組織鈣化在CKD或ESRD患者中的發(fā)病率顯著高于一般人群[15]。由此推測，PHPT也與乳腺鈣化存在相關(guān)性。GRASSMANN等[16]通過較大的隊列分析得出，乳腺微小鈣化的存在會增加心臟代謝疾病的死亡風(fēng)險，應(yīng)引起人們的重視。

2.5 PHPT與胃黏膜鈣質(zhì)沉著癥(gastric mucosa calcinosis,GMC)

消化道癥狀在PHPT患者中很常見，主要歸因于高鈣血癥。高水平鈣離子可刺激胃泌素分泌，從而促進胃壁細胞分泌胃酸，最終形成胃炎或胃潰瘍[5]。PHPT可引起轉(zhuǎn)移性鈣化，胃黏膜是其好發(fā)部位之一。轉(zhuǎn)移性鈣化是GMC最常見的亞型，約占所報道的GMC病例的 70%[17]。消化道癥狀還可能持續(xù)存在于甲狀旁腺術(shù)后，提示除了高鈣因素，PHPT與消化道疾病還存在著其他關(guān)聯(lián)。1項研究通過組織學(xué)檢查評估，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌患病率在PHPT與消化不良癥狀并存的患者和有消化不良而無高血鈣、高PTH的患者間存在顯著差異,表明PHPT患者易感染幽門螺桿菌(感染率為85.7%)[18]。

2.6 PHPT與膽囊結(jié)石

膽囊結(jié)石被認為是PHPT的并發(fā)癥之一。在BROULIK等[19]研究的隊列中，PHPT女性患者膽囊石癥發(fā)病率高達30.3%，健康女性發(fā)病率為17.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。SAITO等[20]的研究數(shù)據(jù)顯示，有癥狀的膽結(jié)石患者的高鈣血癥患病率和PHPT的預(yù)測患病率均是健康匹配個體的5倍以上，提示膽囊結(jié)石可預(yù)測PHPT，加強對PHPT的篩查，可降低 PHPT 相關(guān)疾病的風(fēng)險。有關(guān)PHPT中膽囊結(jié)石的發(fā)病機制尚不明，可能的機制涉及膽囊淤滯和膽汁成分的改變。由于高鈣血癥會減少身體的膽汁流量并增加膽汁鈣離子濃度，膽囊淤滯可能導(dǎo)致膽汁濃度增加、膽固醇和鈣鹽沉淀、膽汁沉淀物滯留，最終形成膽囊結(jié)石[19]。

2.7 PHPT與胰腺炎

1篇綜述對過去30年的文獻進行回顧分析發(fā)現(xiàn)，PHPT 住院患者相較于PHPT 者，其胰腺炎發(fā)生率更高[21]。另外1篇研究回顧了過去30年1 435例甲狀旁腺功能亢進癥 (hyperparathyroidism,HPT) 手術(shù)患者的臨床、生化和病理資料，表明胰腺炎是PHPT的結(jié)果，且高鈣血癥可能是PHPT患者發(fā)生胰腺炎的主要因素，因為PTH 升高但無高鈣血癥的患者沒有患胰腺炎的風(fēng)險[22]。在動物實驗?zāi)Ｐ椭校毙愿哜}血癥誘導(dǎo)早期異位胰蛋白酶原激活[23]，導(dǎo)致胰腺自身消化而引起胰腺炎。此外，鈣離子在胰腺長期沉積可使胰管鈣化或形成胰管內(nèi)結(jié)石，結(jié)石阻塞胰管，胰液排出障礙，可導(dǎo)致慢性胰腺炎急性發(fā)作[5]。

3 PHPT繼發(fā)全身鈣質(zhì)沉著的防治

3.1 PHPT的治療

手術(shù)是有癥狀或有并發(fā)癥的PHPT患者的首選治療方式，包括具有任一腎臟、骨骼、胃腸道、神經(jīng)等系統(tǒng)癥狀，或肌無力、功能障礙、睡眠障礙等不典型癥狀者。對于拒絕手術(shù)、不能耐受手術(shù)或不符合手術(shù)指征的患者，可選擇內(nèi)科藥物治療。部分PHPT患者還可以行超聲引導(dǎo)下消融治療。

近年來隨著血鈣、PTH篩查的普及，大量無癥狀PHPT患者因為發(fā)現(xiàn)血鈣升高得以早期診斷，無癥狀PHPT患者的比例大幅度升高。此外，還有部分PHPT患者為NCPHPT，表現(xiàn)為PTH水平升高而血鈣水平處于正常范圍[24]。有研究顯示，NCPHPT患者盡管鈣水平正常，但出現(xiàn)并發(fā)癥，包括腎結(jié)石和骨質(zhì)疏松癥的概率與傳統(tǒng)高鈣血癥的患者相似或更高。對于NCPHPT，從臨床獲益和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)來看，只要影像學(xué)可以定位病變位置，均建議積極手術(shù)[6]。值得注意的是，目前部分血鈣正常的PHPT患者并非原發(fā)，可能源于CVI，可經(jīng)積極補充鈣和VitD等獲得治愈而不需手術(shù)治療[6]。

3.2 PHPT術(shù)后管理

甲狀旁腺切除術(shù)后患者血液中PTH急劇下降，此時血鈣重回骨骼中，導(dǎo)致術(shù)后患者血鈣急劇降低。血鈣明顯降低不僅影響骨質(zhì)的恢復(fù)，還會有明顯低血鈣癥狀，術(shù)后長期的低血鈣可再次誘發(fā)HPT，故應(yīng)及時補充鈣劑。術(shù)后應(yīng)定期監(jiān)測血鈣、鎂、磷、25-羥維生素D、PTH及骨密度，以精確指導(dǎo)鈣、磷和VitD的補充，了解術(shù)后骨健康和骨質(zhì)疏松的恢復(fù)情況并有助于及時發(fā)現(xiàn)隱匿或殘存的甲狀旁腺病灶[5-6]。

3.3 PHPT繼發(fā)全身鈣質(zhì)沉著的預(yù)防

PHPT繼發(fā)全身鈣質(zhì)沉著會影響全身多個器官，嚴(yán)重危害患者健康。以往一般認為PHPT是甲狀旁腺自身的病變，是不可預(yù)防，不可控的，而有研究報道在臨床診療實踐中發(fā)現(xiàn)目前部分PHPT，尤其是多數(shù)NCPHPT并非原發(fā)，可能是CVI引起的相對低血鈣[4-7]。相對低血鈣刺激甲狀旁腺增生導(dǎo)致其功能增強，它在初期處于可逆階段，是可防可治的。若能早期識別并積極補充鈣和VitD可獲得治愈而不需要手術(shù)治療，也避免了繼發(fā)鈣質(zhì)沉著導(dǎo)致的多器官病變。臨床上，人們對長期透析的腎衰及尿毒癥患者由CVI引起的SHPT比較重視，但對于普通人群中廣泛存在的CVI以及由CVI引起的SHPT卻極少關(guān)注，當(dāng)其中一部分發(fā)展為三型甲狀旁腺功能亢進癥(tertiary hyperparathyroidism,THPT)而需要手術(shù)治療時，往往被誤診為PHPT[4-5]。

由于人群中普遍存在CVI，很多健康個體的血鈣水平都偏低，所以由此算出的血鈣正常范圍(2.11～2.52 mmol/L)并非真正的正常值范圍，包含了較多實際血鈣偏低的人群。目前有學(xué)者提出應(yīng)將正常血鈣的下限值提高到2.35 mmol/L或以上[5-6]。同時，由于人群中廣泛存在CVI引起的甲狀旁腺功能增強，PTH的正常值范圍上限偏高，應(yīng)予下調(diào)。將此用于臨床后，會有很多患者獲益[5]。部分NCPHPT患者因此更正診斷為相對低血鈣型HPT，經(jīng)過積極補充鈣和VitD后而治愈，避免了繼發(fā)全身鈣質(zhì)沉著和需要手術(shù)的PHPT的發(fā)生。

CVI已成為世界性公共健康問題。如前所述，部分PHPT，尤其是多數(shù)NCPHPT并非原發(fā)，其中多數(shù)與CVI有關(guān)。將鈣鎂磷、25-VitD及PTH等骨代謝指標(biāo)納入常規(guī)體檢項目，加強CVI相關(guān)甲狀旁腺功能增強(calcium and/or vitamin D insufficiency associated parathyroid hyperfunction,CVIAPH)和CVI相關(guān)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(calcium and/or vitamin D insufficiency associated secondary hyperparathyroidism,CVIASHPT)篩查和防治，對預(yù)防HPT繼發(fā)轉(zhuǎn)移性血管鈣化和全身鈣質(zhì)沉著有重要的臨床意義：(1)可大量減少誤診的PHPT(實際為THPT)，降低鈣質(zhì)沉著相關(guān)疾病、骨質(zhì)疏松、骨折、骨外傷等的發(fā)生。(2)CVIAPH即HPT前期概念的提出可使CVIASHPT的防治管理提前，明顯減少CVIASHPT的發(fā)生。(3)CVIAPH和CVIASHPT導(dǎo)致全身鈣質(zhì)沉著的根本原因在于PTH的分泌過多，使骨吸收降低，骨鈣釋放入血。而CVIAPH即已存在PTH分泌過多，早期識別CVIAPH并積極干預(yù)可能大幅度降低尿路結(jié)石、轉(zhuǎn)移性血管鈣化等全身鈣質(zhì)沉著帶來的多器官病變。對有肌肉骨關(guān)節(jié)痛、骨量下降、骨質(zhì)疏松、骨折、尿路結(jié)石、胃腸道疾病、反復(fù)胰腺炎、頑固性口腔潰瘍、記憶力和情緒改變等癥狀表現(xiàn)的人群，更應(yīng)加強篩查與防治[4-6]。

4 小 結(jié)

PHPT被認為是轉(zhuǎn)移性血管鈣化和全身鈣質(zhì)沉著的主要原因之一，可導(dǎo)致多器官功能障礙及病變(如皮膚鈣質(zhì)沉著、心腦血管鈣化、胰腺炎、胃黏膜鈣質(zhì)沉著、尿路結(jié)石、膽囊結(jié)石、乳腺鈣化等病變)，是威脅患者生存及生活質(zhì)量的重要因素。手術(shù)是有癥狀或有并發(fā)癥的PHPT患者的首選治療方式。同時，PHPT術(shù)后的管理也至關(guān)重要。目前部分PHPT，尤其是NCPHPT的患者并非原發(fā),可能是長期CVI所致相對低血鈣而引起的甲狀旁腺功能增強，刺激甲狀旁腺增生分泌過多的PTH以代償性調(diào)節(jié)鈣磷平衡，在初期時處于可逆階段。若能早期識別并積極補充鈣和VitD可獲得治愈而無須手術(shù)治療，也可避免繼發(fā)全身鈣質(zhì)沉著導(dǎo)致的多器官病變?；诖?，將鈣鎂磷、25-羥VitD及PTH等骨代謝指標(biāo)納入常規(guī)體檢項目，加強CVIAPH和CVIASHPT篩查和防治對預(yù)防HPT繼發(fā)轉(zhuǎn)移性血管鈣化和全身鈣質(zhì)沉著有重要的臨床意義。